El diagnostico a depender del cuadro etiológico de la enfermedad, así como de los signos que van a condicionar el desarrollo  de las cavidades derechas del corazón. Es usual que los pacientes presenten disnea, fatiga y edemas. En el cuello se detecta ingurgitación yugular y también la cianosis es constante.

Para poder hacer una correcta diagnosis del cor pulmonale, el médico se basa en la historia clínica del paciente lo que permite sospechar una enfermedad subyacente junto con una serie de pruebas que ayudan a confirmar la insuficiencia cardiaca derecha.

Entre las pruebas a las que se van a someter al paciente para conocer el alcance de la enfermedad destacan:

• Una modificación clara en el registro del electrocardiograma puede ser indicativo del aumento de las cavidades del corazón y de la hipertensión pulmonar
• La gasometría arterial indica el nivel de oxigenación de la sangre
• El ecocardiograma, el TAC y la Resonancia magnética permiten ver la estructura del corazón y el pulmón y determinan las causas del cor pulmonale así como el grado de afectación cardiopulmonar
• Se va a someter al paciente también a un cateterismo cardiaco para medir la presión en las cavidades del corazón derecho y la arteria pulmonar

Cuando la enfermedad está muy evolucionada la retención de dióxido de carbono es considerable en el enfermo y puede presentar signos neurológicos como edema de las pupilas o incremento de la presión del líquido cefalorraquídeo.