El consumo de cigarrillos es la causa más común del enfisema. Se cree que el humo del tabaco y otros contaminantes provocan la liberación de químicos desde los pulmones que dañan las paredes de los alvéolos. El daño empeora con el paso del tiempo. Las personas que padecen esta enfermedad tienen alvéolos en los pulmones que son incapaces de llenarse con aire fresco, lo cual afecta el suministro de oxígeno al cuerpo.

Una sustancia que existe naturalmente en los pulmones, llamada alfa 1 antitripsina, puede proteger contra este daño. Las personas con deficiencia de alfa 1 antitripsina están en mayor riesgo de padecer esta enfermedad.