Las causas de la esclerodermia todavía son inciertas. Aunque la acumulación de colágeno parece ser un sello distintivo de la enfermedad, todavía no se sabe por qué ocurre. Algunas teorías sugieren que los daños en los vasos sanguíneos pueden provocar que los tejidos del organismo reciban una cantidad inadecuada de oxígeno denominada isquemia. Algunos investigadores creen que el daño resultante obliga al sistema inmune a reaccionar en exceso, produciendo un trastorno autoinmune.

En la mayoría de los casos de esclerodermia no existe nada reconocible que desencadene la enfermedad. Algunos casos, sin embargo, han sido relacionados con la exposición a sustancias tóxicas como por ejemplo, los mineros del carbón y del oro o sustancias químicas como el policloruro de vinilo, el benceno, el tolueno, y resinas epoxi. En España el caso del aceite de colza contaminado produjo un síndrome similar a la esclerodermia. Un medicamento en especial que se usa en el tratamiento del cáncer llamado bleomicina, pueden producir esclerodermia. Algunas mujeres con implantes mamarios de silicona alegan la presencia de una enfermedad parecida a la esclerodermia, pero ningún estudio ha demostrado ningún vínculo.

El papel de la genética en la transmisión en la esclerodermia no es claro. Algunos casos sí vienen de familia, pero la mayoría ocurren en personas sin antecedentes familiares de la enfermedad.