El diagnóstico de la esclerodermia es complicado por el hecho de que algunos de sus síntomas pueden acompañar a otras enfermedades del tejido conectivo. El síntoma más importante es el engrosamiento o endurecimiento de la piel en dedos, manos, antebrazos, o en la cara. Esto sucede en el 98% de las personas con esclerodermia. Se puede detectar durante un examen físico. El historial clínico del paciente  también puede contener claves importantes, como la exposición a sustancias tóxicas en el trabajo. Hay una serie de pruebas no específicas de laboratorio en muestras de sangre que pueden indicar la presencia de un trastorno inflamatorio (pero no específicamente la esclerodermia). La prueba de anticuerpos antinucleares  es positiva en más del 95% de las personas con esclerodermia.

Se pueden realizar otras pruebas para evaluar la extensión de la enfermedad, entre las que se incluyen: electrocardiograma, pruebas de la función pulmonar y radiografías del tracto gastrointestinal. Se pueden realizar varios análisis de sangre para estudiar la función renal.