La genética, en forma de un gen denominado HLA-B27, puede desempeñar un papel importante en la enfermedad, pero la causa exacta sigue siendo desconocida. Según informaciones, el HLA-B27 es un gen perfectamente normal que se encuentra en el 8% de la población. En términos generales, no más del 2% de las personas que nacen con este gen desarrollarán espondilitis. El gen en sí mismo no causa la espondilitis, pero las personas con HLA-B27 son más susceptibles a desarrollar la espondilitis. Hasta la fecha se han identificado 15 subtipos de HLA-B27. Los subtipos más comunes son el B27.05 y el B27.02. La forma en que el HLA-B27 interactúa con otras proteínas parece ser muy importante en la causa de la espondilitis anquilosante, pero la investigación aún está en marcha para averiguar exactamente cómo.