La enfermedad tiene un inicio lento y gradual, comenzando con un grano poco visible o una erupción abultada en la piel. En el 90% de los pacientes, el signo inicial de la infección se encuentra en la región genital, pero una minoría de los pacientes desarrolla la llaga en la boca o la zona anal, si en el contacto sexual participaron esas partes del cuerpo. Muchos pacientes no se dan cuenta de la llaga, porque es pequeña y no suele ser dolorosa. En algunas mujeres, el primer síntoma de granuloma inguinal es el sangrado de los genitales.

El grano o dolor inicial suele ser seguido por tres etapas de la enfermedad.

• En la primera etapa, el paciente desarrolla una masa de tejido granulado de color rosa o rojo pálido en la zona alrededor del ano
• En la segunda etapa, las bacterias erosionan la piel para formar úlceras superficiales, malolientes, que se extienden desde las áreas genitales y anales a los muslos y parte baja del abdomen. Los bordes de las úlceras están marcados por tejido granulado
• En la tercera etapa, las áreas ulceradas forman masas profundas de tejido queloide o cicatrices que puede extenderse lentamente durante muchos años

Los pacientes con infecciones a largo plazo corren el riesgo de complicaciones graves. Las úlceras del granuloma inguinal en la segunda etapa a menudo se convierten en súper-infección con sífilis u otros organismos de las enfermedades de transmisión sexual. Las úlceras de súper-infección se vuelven dolorosas al tacto, están llenas de pus y tejido muerto y son mucho más difíciles de tratar. Puede haber áreas considerables de destrucción del tejido en los pacientes con súper-infección. Además, el tejido de la cicatriz producida en la tercera etapa de la infección puede crecer hasta que cerrar partes del tracto urinario del paciente. También se asocia con un mayor riesgo de cáncer genital.