Cuando las esporas de H. capsulatum se inhalan, se alojan en los pulmones donde se dividen y causan lesiones. Esto se conoce como histoplasmosis aguda o primaria. No es contagiosa.

Muchas personas sanas no muestran ningún síntoma de infección. Los síntomas, cuando ocurren, suelen aparecer a los 3-17 días de la exposición (el tiempo promedio es de 10 días). Los síntomas generalmente son leves y se asemejan a los de un resfriado o gripe: fiebre, tos seca, ganglios linfáticos agrandados, cansancio y una sensación general de malestar. Un pequeño número de personas desarrollan bronconeumonía. Cerca del 95% de las personas  infectadas o no experimentan ningún síntoma o tienen síntomas que desaparecen espontáneamente. Estas personas tienen inmunidad parcial a la re-infección.

En algunas personas las esporas que causan la enfermedad siguen viviendo en los pulmones. En aproximadamente el 5% de las personas infectadas, por lo general sufren de una enfermedad pulmonar crónica, diabetes mellitus o un sistema inmunológico debilitado y la enfermedad progresa a histoplasmosis crónica. Esto puede llevar meses o años. Los síntomas de la histoplasmosis crónica se asemejan a los de la tuberculosis. Se forman cavidades en el tejido pulmonar, partes del pulmón puede colapsar y los pulmones se llenan de líquido. La  histoplasmosis crónica es una enfermedad grave que puede ocasionar la muerte.

La forma más rara de la histoplasmosis es la histoplasmosis diseminada. Se observa casi exclusivamente en pacientes con SIDA u otros defectos inmunitarios. En la histoplasmosis diseminad  la infección puede pasar al bazo, la médula ósea, el hígado o las glándulas suprarrenales. Los síntomas son peores de los que se encuentran en la histoplasmosis crónica, así como pérdida de peso, diarrea, desarrollo de las llagas abiertas en la boca y la nariz y agrandamiento del bazo, el hígado y la glándula suprarrenal.