La histoplasmosis aguda primaria por lo general no requiere más tratamiento que el resto. Medicamentos sin receta como acetaminofeno pueden utilizarse para tratar el dolor y aliviar la fiebre. Evitar fumar y usar un humidificador de aire frío puede aliviar el dolor en el pecho.

Los pacientes con un sistema inmunológico intacto que desarrollan la histoplasmosis crónica son tratados con ketoconazol o anfotericina B. Los pacientes con sistemas inmunitarios deprimidos son tratados con anfotericina B, que se administra por vía intravenosa. Debido a los efectos secundarios potencialmente tóxicos a menudo se requiere hospitalización. El paciente también puede recibir otros medicamentos para reducir al mínimo los efectos secundarios de la anfotericina B.

Los pacientes con SIDA deben continuar tomando itraconazol por vía oral para el resto de sus vidas con el fin de prevenir una recaída. Si el paciente no puede tolerar el itraconazol, pueden reemplazarlo por fluconazol.