Cualquier enfermedad o condición que daña a los pulmones puede causar insuficiencia respiratoria aguda. Más de la mitad de las personas con esta insuficiencia la desarrollan como consecuencia de una infección grave y generalizada (sepsis) o de una neumonía.

Cuando los pequeños sacos de aire (alvéolos) y los pequeños vasos sanguíneos (capilares) de los pulmones se lesionan, la sangre y los fluidos se vierten en los espacios entre los sacos de aire y, finalmente, en los mismos sacos. El colapso de muchos alvéolos (una condición llamada atelectasia) también puede resultar debido a una reducción de surfactante, un líquido que recubre la superficie interior de los alvéolos y ayuda a mantenerlos abiertos. El líquido en los alvéolos y el colapso de muchos alvéolos interfieren con la circulación del oxígeno del aire inhalado a la sangre, causando que los niveles de oxígeno en la sangre disminuyan considerablemente. El movimiento del dióxido de carbono de la sangre al aire que se exhala se afecta menos y los niveles de dióxido de carbono en la sangre cambian muy poco.

La disminución de los niveles sanguíneos de oxígeno causada por la insuficiencia respiratoria aguda y la fuga hacia el torrente sanguíneo de ciertas proteínas (citoquinas) producidas por las células del pulmón lesionado y las células blancas de la sangre, pueden conducir a una inflamación y a complicaciones en otros órganos. La insuficiencia de varios órganos (una condición llamada insuficiencia orgánica múltiple) también puede ocurrir. La insuficiencia orgánica puede comenzar poco después del inicio de la insuficiencia respiratoria aguda o días o semanas después. Además, las personas con insuficiencia orgánica aguda son menos capaces de combatir las infecciones pulmonares y tienden a desarrollar neumonía bacteriana.