La macrocefalia puede ser causada por muchas condiciones. Las causas más comunes de una cabeza agrandada son un cerebro agrandado y la hidrocefalia o exceso de líquido cefalorraquídeo (LCR) en el cerebro.

Cuando macrocefalia es el resultado de un cerebro agrandado, a menudo es imposible determinar la causa. Sin embargo, la macrocefalia generalmente se asocia con enfermedades metabólicas como la enfermedad de Canavan o la enfermedad de Alexander o con síndromes como el gigantismo, la acondroplasia (enanismo o baja estatura), la osteogénesis imperfecta, la neurofibromatosis y algunas anomalías cromosómicas. En cada uno de estos trastornos hay una ampliación de los tejidos del cerebro.

En la hidrocefalia, el exceso de líquido cefaloraquídeo se acumula en las grandes secciones del cerebro llamadas ventrículos. Esto puede ocurrir por muchas razones, como la malformación de Chiari, quistes anormales en el cerebro e infecciones como la meningitis.

En algunos casos, un niño puede tener una macrocefalia benigna. En estos niños la única anomalía es una cabeza agrandada. Por lo general hay otros miembros de la familia con grandes cabezas y la condición se considera un rasgo de familia. Estos niños no tienen una condición subyacente y por lo general no tienen ninguna complicación adicional.