La sintomatología asociada a la enfermedad cursa inicialmente con signos similares a una gripe normal. El período de incubación de la enfermedad varía entre ocho y treinta días, siendo más corto en el caso de plasmodium falciparum y el más largo por plasmodium malariae.

El cuadro clínico característico lo constituye la crisis febril palúdica en la que se distingue tres fases o períodos:

• Período frío: Dominado por intensos escalofríos que se acompañan de cefalea, mialgias y malestar general
• Período caliente: Caracterizado por fiebre muy elevada, que puede llegar a 41ºC, piel seca y enrojecimiento facial
• Período de lisis: Última fase de la crisis febril. Hay gran sudación, bajada de la temperatura, somnolencia y cansancio

Las crisis febriles se repiten con una periodicidad diferente para cada especie de plasmodium. Según la duración del período intercrisis se consideran tercianas y cuartanas (cada 48 o 72 horas respectivamente). 

En general, en toda infección palúdica existe un aumento del tamaño del bazo y anemia, la cual es secundaria a la destrucción de los glóbulos rojos al ser invadidos por el plasmodium.