La causa de la mononucleosis es el virus de Epstein-Barr (VEB), presentando signos y síntomas similares a veces a los causados por el citomegalovirus.

La mononucleosis infecciosa cursa por lo general de forma benigna. La mayoría de los adultos han estado expuestos al virus de Epstein-Barr y han creado anticuerpos frente a él.

Cuando las personas alcanzan la edad adulta más del 90% presentan anticuerpos contra el virus, pudiendo detectarse estos en la sangre. En España hasta el 95% de los adultos de 35-40 años de edad tienen anticuerpos contra el VEB. Esto significa que la mayoría de las personas en algún momento de su vida ha estado en contacto con este virus.