Debido a que la mononucleosis infecciosa es una enfermedad transmisible, la mejor forma y la forma más efectiva de no padecer la enfermedad es evitando el contacto personal con las personas infectadas, así como tener unos buenos hábitos de higiene personal que puedan prevenir la transmisión del virus.

En ocasiones puede producirse una reactivación de la infección por el virus en aquellas personas sanas que lo padecieron en el pasado. También puede producirse la transmisión a través de personas infectadas que desconozcan que lo están, ya que la enfermedad puede cursar con síntomas muy leves.

De hecho se piensa que estas personas son la fuente principal de transmisión del virus. El hecho de que hasta el 95% de los adultos tengan anticuerpos contra el VEB sugiere que la prevención de la infección es difícil, si no imposible. No se sabe por qué algunas personas desarrollan los síntomas de la mononucleosis infecciosa mientras que otras pese a haber entrado en contacto con el VEB no desarrollan sintomatología.