La sintomatología de esta enfermedad puede ser muy variada aunque existen algunos síntomas y signos más frecuentes.

El virus normalmente tiene un período de incubación de cuatro a ocho semanas, aunque en los niños y jóvenes este período puede ser más corto. Los signos y síntomas tales como fiebre y dolor de garganta pueden disminuir en intensidad en un par de semanas, persistiendo la fatiga, la hipertrofia (aumento de tamaño) de los ganglios linfáticos y la inflamación del bazo, que puede durar algunas semanas más.

Entre los signos y síntomas que pueden aparecer durante la enfermedad se pueden citar los siguientes:

• Fatiga
• Debilidad
• Dolor de garganta, es habitual en muchas otras patologías por lo que apenas se le da importancia
• Fiebre
• Inflamación de los ganglios linfáticos en el cuello y las axilas
• Dolor de cabeza
• Erupciones en la piel
• Pérdida del apetito
• Inflamación leve o moderada del bazo
• Sudoración nocturna

Otro signo que aparece con cierta frecuencia en la mononucleosis infecciosa es la inflamación de las amígdalas. Estas pueden recubrirse de una capa blanquecina en al menos un tercio de los casos. 

El bazo puede aparecer inflamado adquiriendo hasta el doble de su tamaño normal; pueden aparecer igualmente trastornos hepáticos y alteraciones en los valores de los parámetros hepáticos en sangre.