No existe un tratamiento etiológico (de la causa) específico para la enfermedad. 

El tratamiento habitual de la enfermedad no complicada requiere una ingesta adecuada de líquidos, reposo y antitérmicos / analgésicos /antiinflamatorios para combatir la fiebre, el dolor y la inflamación, respectivamente.

Los antibióticos no son útiles frente a las infecciones virales como la mononucleosis infecciosa. 

Cuando se producen infecciones secundarias asociadas a la mononucleosis infecciosa y susceptibles de tratamiento etiológico (causal), como por ejemplo, infecciones estreptocócicas, infección de los senos paranasales (sinusitis) o de las amígdalas (amigdalitis), puede estar indicado el tratamiento adicional con antibióticos, para de este modo tratar la infección bacteriana acompañante. Con algunos antibióticos como la ampicilina o la amoxicilina puede aparecer una erupción rosada similar al sarampión, sin que ello deba ser interpretado como una alergia al medicamento. Existen otros antibióticos (si fuera imprescindible su uso) en los que el riesgo de aparición de esta erupción es menor.

En ocasiones se han utilizado los corticosteroides y lo antivirales en el tratamiento de la enfermedad sin que esté del todo claro en la actualidad su beneficio real.

En cualquier caso, el tratamiento de la mononucleosis infecciosa, como el de cualquier otra enfermedad, es competencia del médico.