En el caso de la pancreatitis aguda la causa más frecuente suele ser la presencia de litiasis o cálculos en la vía biliar, seguido del abuso de alcohol. En general cualquier afectación de la vía biliar (conducto compartido entre la bilis y las enzimas del páncreas), puede ocasionar una pancreatitis aguda, como es el caso de tumores del propio páncreas o en regiones vecinas y algunos parásitos, entre otros.

Aparte de los factores mencionados pueden actuar como causa algunos tóxicos y fármacos (antibióticos, alcohol, diuréticos…) o bien infecciones, la úlcera gástrica perforada o aquellos casos debidos a procedimientos diagnósticos y terapéuticos como la colangiopancreatografía retrograda endoscópica, y algunas intervenciones quirúrgicas. A veces no es posible conocer la causa. 

En cuanto a la pancreatitis crónica la causa directa más frecuente es el alcoholismo y, en general aquellos casos de brotes repetidos de pancreatitis aguda que con el tiempo terminan por hacerse crónicos. 

El mecanismo por el cual resulta la pancreatitis suele comenzar con la liberación de las enzimas pancreáticas en el propio páncreas en lugar de en el intestino, con lo que estas enzimas van a digerir el propio tejido pancreático en lugar de los alimentos ingeridos. Como consecuencia se va a producir la inflamación y destrucción del páncreas. Si esta secuencia ocurre de forma repetida puede ocasionar una destrucción paulatina del páncreas y crónico del cuadro.