Cuando una persona tiene un tipo más grave de salmonelosis se puede utilizar una serie de antibióticos  como el cloranfenicol fue el primer antibiótico utilizado con éxito para tratar la salmonelosis. Sigue siendo el fármaco elegido en los países en desarrollo porque es muy barato, aunque algunas bacterias han desarrollado resistencia a este antibiótico.

La ampicilina, la sulfonamida y el trimetoprim se han utilizado con éxito en el tratamiento de infecciones causadas por cepas resistentes al cloranfenicol. Los nuevos tipos de antibióticos, como las cefalosporinas o las quinolonas también son eficaces.

Estos medicamentos pueden administrarse por vía oral o por vía intravenosa en pacientes muy enfermos. Con un tratamiento antibiótico eficaz, los pacientes se sienten mejor en 24-48 horas, la temperatura vuelve a la normalidad en 3-5 días y el paciente generalmente se recupera en 10-14 días.