Acción y mecanismo

– [HIPOGLUCEMIANTE], [HORMONA PANCREATICA], [PEPTIDO (GRUPO)]. La insulina es una hormona peptídica constituida por dos cadenas, la A (21 aminoácidos) y la B (30 aminoácidos), unidas por un puente disulfuro. Es sintetizada por las células beta de los islotes de Langerhans. Se une a receptores específicos presentes en tejidos sensibles a la insulina, como hígado, tejido adiposo y músculo fundamentalmente. Esta unión afecta al metabolismo de glúcidos, pero también de proteínas y lípidos.
* Glúcidos. Disminuye la glucemia sanguínea, favoreciendo la captación de la glucosa y su utilización, bien por glucolisis o por estimulación de la glucogenosíntesis. Inhibe la gluconeogénesis hepática.
* Lípidos. Disminuye la movilización de lípidos por inhibición de la lipasa del adipocito. Favorece el transporte de los glúcidos y su acumulación en el tejido adiposo, al estimular a la lipoproteín-lipasa. Al aumentar los niveles de ácidos grasos y glicerol en el adipocito, estimula el depósito de triglicéridos. Inhibe además la beta-oxidación.
* Proteínas. Favorece la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas.
Al igual que otros análogos de acción rápida, la insulina inhalada presenta unos efectos más rápidos que la insulina humana de administración subcutánea, pero son tan prolongados como los de esta.

Farmacocinética

Vía inhalada:
– Absorción: Tras la administración inhalada, al menos el 10% de la dosis se queda retenido en el árbol bronquial y el 40% accede al pulmón. La biodisponibilidad teórica frente a insulina subcutánea es del 10%. La absorción se produce rápidamente, de modo que sus efectos aparecen rápidamente, en unos 10 minutos. El efecto hipoglucemiante es máximo a las 2 horas y se prolonga por hasta 6 horas. El tmax es de unos 45 minutos.
Al comparar la absorción producida al administrar un blíster de 3 mg o tres blísters de 1 mg se pudo comprobar que la Cmax y AUC tras administrar tres dosis de 1 mg eran un 30-40% mayores que al administrar una dosis de 3 mg, por lo que ambas presentaciones no son equivalentes.
– Distribución: La insulina se distribuye ampliamente en fluidos extracelulares.
– Metabolismo: La insulina se metaboliza rápidamente en el hígado por la enzima insulina glutation transhidrogenasa. También sufre metabolismo en menor medida en el riñón y músculo.
– Eliminación: La insulina se excreta por metabolismo y posterior eliminación en orina. Sólo aparece un 2% inalterada en orina. Su semivida de eliminación es de pocos minutos, pero puede estar aumentada en pacientes con diabetes mellitus, debido a la formación de anticuerpos frente a insulina.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Fumadores: Fumar aumenta de forma drástica la absorción de insulina por inhalación, alcanzándose valores de Cmax y AUC 3-5 veces y 2-3 veces mayores respectivamente. Por otra parte, al administrar insulina inhalada dos horas después de la exposición al humo de tabaco a pacientes fumadores pasivos, se produjo una disminución del AUC y de la Cmax de un 17 y 30% respectivamente.
– Enfermedades respiratorias: en pacientes diabéticos con asma leve a moderado, y en ausencia de broncodilatadores, se ha observado una menor absorción de la insulina inhalada, aunque no parece ser de importancia. La administración conjunta con un broncodilatador podría incrementar dicha absorción. Por su parte, los pacientes diabéticos con EPOC parecen tener mayor absorción que los diabéticos sin enfermedad pulmonar.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 1]. Tratamiento de pacientes adultos con diabetes tipo 1 asociada a insulina subcutánea de acción intermedia o prolongada, en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos.
– [DIABETES MELLITUS TIPO 2]. Tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus de tipo 2 en los que exista incapacidad para controlar adecuadamente la glucemia con antidiabéticos orales, y se precise un tratamiento con insulina.

Posología

DOSIFICACIÓN:
Cada blíster de 1 mg corresponde a 3 UI de insulina humana subcutánea; cada blíster de 3 mg corresponde a 8 UI de insulina humana subcutánea.
– Adultos, inhalada: Las dosis deben ser determinadas por el médico según los requerimientos del paciente (definidos por la dieta y la actividad física realizada) y la respuesta clínica obtenida.
Aunque la dosis de insulina debe ser individualizada para cada paciente, por regla general se acepta como dosis de inicio la de 0,05 mg/kg/8 horas o 0,15 mg/kg/24 horas, redondeando el valor obtenido a la baja de forma que la dosis a administrar sea el número entero más próximo al resultado, es decir, si el resultado es 5,8 mg, se administrarán 5 mg. La dosis total diaria debe dividirse en tres administraciones preprandiales.
Se recomienda administrar el mínimo número de blísters posibles para obtener la dosis a administrar, es decir, si la dosis es de 4 mg, se recomienda administrar un blíster de 1 mg y un blíster de 3 mg en lugar de cuatro blísters de 1 mg.
#En el documento multimedia adjunto se establecen las dosis preprandiales en función del peso corporal del paciente:
La dosis posterior de insulina se ajustará en función de la dieta (tanto según la cantidad como la composición nutricional de los alimentos), la actividad física del paciente, la respuesta clínica obtenida e incluso según la hora del día, ya que por la mañana suelen existir mayores necesidades de insulina.
La insulina humana inhalada se puede emplear tanto sola, como combinada con otras insulinas subcutáneas de acción intermedia o lenta, así como con antidiabéticos orales.
– Niños y adolescentes menores de 18 años, inhalada: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Antes de utilizar la insulina inhalada por primera vez, el paciente deberá conocer a la perfección la técnica de administración.
Debido a los rápidos efectos de la insulina humana inhalada, que aparecen antes que al administrarse por vía subcutánea, se recomienda administrarla 10 minutos antes de las comidas. La administración se realizará a través de inhalación oral mediante un inhalador oral de insulina.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento. Puede darse el caso de un paciente alérgico a la insulina humana, en el que no exista una preparación insulínica alternativa bien tolerada y que no pueda prescindir de la administración de la insulina. En estos casos, se administrará la insulina vigilando estrechamente al paciente, y administrando un tratamiento antialérgico concomitante.
Pueden existir reacciones cruzadas entre insulinas de origen animal e insulina humana. En pacientes que cambien de insulina animal a insulina humana se recomienda que se sometan a pruebas cutáneas intradérmicas antes del cambio.
– [HIPOGLUCEMIA]. La insulina no debe administrarse en caso de hipoglucemia manifiesta o inminente.
– [DEPENDENCIA DEL TABACO]. El humo del tabaco incrementa en gran medida la absorción de insulina por inhalación, con cifras de 2-5 veces superiores que en pacientes no fumadores. Por esta razón, y ante el riesgo de hipoglucemia grave, se recomienda iniciar el tratamiento con insulina inhalada sólo cuando hayan pasado al menos seis meses del abandono del tabaquismo. Si el paciente comienza de nuevo a fumar, se suspenderá el tratamiento con insulina inhalada y se instaurará un tratamiento alternativo.
– Enfermedad respiratoria grave, tal como asma grave, inestable o mal controlado, o EPOC grave (estadíos III o IV de la GOLD).

Precauciones

– Aparición de hipoglucemia. La hipoglucemia es la reacción adversa más común y potencialmente más grave de los pacientes tratados con insulinas o antidiabéticos. Esta hipoglucemia tiene lugar cuando el aporte de insulina es superior a las necesidades del individuo. Por lo tanto, se recomienda que el paciente no cambie sus hábitos dietéticos (saltándose una comida) ni haga ejercicio más intenso de lo planeado.
De igual manera, hay que tener en cuenta que ciertas situaciones emocionales, de estrés o patológicas, como en caso de [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA HEPATICA], [ENFERMEDAD DE ADDISON], [HIPOPITUITARISMO], [HIPOTIROIDISMO] o en pacientes debilitados o desnutridos, se pueden reducir las necesidades de insulina, por lo que el riesgo de hipoglucemia es mayor. Se aconseja controlar aún más frecuentemente los niveles de glucemia en estos pacientes.
Por otra parte, los pacientes con poco peso corporal son más susceptibles de padecer hipoglucemia intensa tras la administración de insulina inhalada. Se recomienda no utilizar la insulina inhalada en aquellos pacientes que precisen una dosis inferior a 1 mg/8 horas.
El paciente debe ser instruido adecuadamente de forma que sea capaz de reconocer rápidamente los síntomas de hipoglucemia (sudoración fría, piel pálida y fría, nerviosismo y ansiedad, temblores de manos, somnolencia, confusión y dificultad para concentrarse, cefalea, alteraciones visuales con cambios en los colores, palpitaciones, náuseas y un hambre excesiva).
No obstante, los pacientes diabéticos correctamente controlados con insulina pueden experimentar cambios en los síntomas usuales de aviso de una hipoglucemia, sobre todo en aquellos pacientes que cumplan uno de los siguientes puntos:
* Pacientes con glucemia bien controlada.
* Pacientes en los que el desarrollo de la hipoglucemia se produzca gradualmente.
* Pacientes de edad avanzada.
* Pacientes que cambien de insulina de origen animal a insulina de origen humano.
* Pacientes con neuropatía autónoma.
* Pacientes con historial largo de diabetes.
* Pacientes con enfermedades psiquiátricas.
* Pacientes que reciban tratamiento simultáneo con determinados medicamentos.
El cambio de los síntomas puede ocasionar una hipoglucemia grave con pérdida del conocimiento antes de que el paciente sea consciente de esta situación.
En caso de aparecer hipoglucemia leve, ésta suele corregirse mediante la administración de glúcidos, por lo que se recomienda al paciente que lleve siempre consigo un aporte de glucosa.
– En pacientes en los que exista [ESTENOSIS CORONARIA] o de los vasos cerebrales, o [RETINOPATIA] proliferativa, especialmente en aquellos que no hayan sido tratados con láser, se recomienda un control riguroso de la glucemia debido a que la hipoglucemia puede dar lugar a complicaciones cardiacas, cerebrales o amaurosis.
– Enfermedades respiratorias. En pacientes con patologías respiratorias se podría alterar la absorción de insulina inhalada, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. Se ha administrado insulina inhalada a pacientes con bronquitis e infecciones respiratorias superiores sin apreciarse cambios del control glucémico. No se han realizado estudios en pacientes con [NEUMONIA], [ASMA] o [ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA], por lo que se recomienda extremar las precauciones y valorar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo. Se debe tener presente que el uso de broncodilatadores adrenérgicos podría incrementar la absorción de la insulina inhalada. Se recomienda evitar la utilización en patologías respiratorias graves, inestables o mal controladas (Véase Contraindicaciones).
– Broncoespasmo. La administración de insulina inhalada se ha asociado en ocasiones con casos de broncoespasmo. Se recomienda evaluar cuidadosamente a los pacientes que desarrollen broncoespasmo, y volver a administrar insulina inhalada con mucha precaución, bajo monitorización médica minuciosa.
– Reducción de la funcionalidad pulmonar. El tratamiento continuado con insulina inhalada se ha relacionado con una ligera disminución de la función pulmonar, fundamentalmente del FEV1. Esta disminución del FEV1 es reversible y vuelve a la normalidad al cabo de unas seis semanas en pacientes que estuvieron en tratamiento alrededor de dos años.
Se recomienda realizar una espirometría antes de iniciar el tratamiento con insulina inhalada, y repetirla cada seis meses. Si el FEV1 se reduce menos del 15%, se repetirá la espirometría al cabo del año; si se reduce alrededor del 15-20%, o con valores mayores a 500 ml, se recomienda repetirla al cabo de tres meses.
Si el paciente presenta una reducción sostenida de la funcionalidad pulmonar (reducción del FEV1 mayor al 20% al menos en dos pruebas consecutivas separadas por 3-4 semanas) no explicable por otra causa, se recomienda suspender el tratamiento y evaluar al paciente. No existe experiencia en la reinstauración del tratamiento. De igual manera, se recomienda suspender el tratamiento si el paciente desarrolla disnea, edema pulmonar o reducción significativa de la función pulmonar.
– Equivalencia de las distintas presentaciones. La administración seguida de tres blísters de 1 mg dio lugar a una Cmax y un AUC un 30-40% mayores que tras administrar un solo blíster de 3 mg. Por lo tanto, ambas presentaciones no son equivalentes, y no se puede sustituir una por la otra. Excepcionalmente y en caso de urgencia, se podrá sustituir la administración de un blíster de 3 mg por dos de 1 mg, recomendándose una monitorización cuidadosa de la glucemia.
– Resistencia a la acción de la insulina. En ocasiones se han descrito casos de pacientes con resistencia a la acción de la insulina, debido en muchas ocasiones a la formación de anticuerpos anti-insulina. La formación de anticuerpos es especialmente habitual en pacientes que reciben insulina por vía inhalatoria. Existe por tanto un riesgo de hiperglucemia. Esta resistencia es más frecuente en pacientes obesos, con acantosis nigricans, cetoacidosis, endocrinopatías o defecto en el receptor insulínico. Se recomienda por tanto vigilar periódicamente la glucemia y la hemoglobina glucosilada. En caso de resistencia a la acción de la insulina se puede sustituir la insulina, administrar corticoides o combinar con antidiabéticos orales como las sulfonilureas.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe dejar de fumar al menos por un período de seis meses. No se debe fumar durante el tratamiento.
– El paciente debe ser instruido acerca del modo de administrarse la insulina inhalada por primera vez.
– Se aconseja tener una higiene personal adecuada, sobre todo de los pies, para evitar la aparición de ulceraciones.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Si se apreciasen síntomas de hipoglucemia, se aconseja administrar alimentos ricos en glucosa por vía oral. Por ese motivo, el paciente deberá llevar siempre encima una fuente de glucosa (sobres de azúcar, caramelos con azúcar). Los caramelos sin azúcar no son útiles en caso de hipoglucemia, a pesar de su sabor dulce.
– Los síntomas de hipoglucemia pueden ser menos intensos en ciertos pacientes.
– Pueden producirse trastornos de la visión al iniciar el tratamiento. No se deben sustituir las gafas del paciente, si éste las tuviera, hasta que se estabilicen los niveles de glucemia.
– Se debe informar al médico en caso de que el paciente inicie o finalice un tratamiento con cualquier otro fármaco.
– Se recomienda avisar al médico si se aprecia dificultad para respirar.
– En caso de que un médico distinto al habitual trate al paciente, se recomienda hacerle saber la condición de diabético del paciente y su tratamiento actual.
– No debe sustituirse nunca un blíster de 3 mg por tres blísters de 1 mg.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se debe individualizar la dosis en función de las necesidades del paciente, definidas por su dieta y actividad física, y del efecto clínico obtenido.
– La dosis de inicio se calcula a través de la fórmula 0,05 mg/kg/8 horas o 0,15 mg/kg/24 horas, redondeando a la baja hasta el valor entero más próximo.
– Se recomienda combinar el menor número de viales posibles para obtener la dosis a administrar.
– Las presentaciones de 1 mg y de 3 mg no son equivalentes. En casos excepcionales podría sustituirse un blíster de 3 mg por dos de 1 mg.
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos del paciente.
– Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios de hiperglucemia o hipoglucemia, antes de considerar el ajuste de la dosis de insulina es esencial revisar la técnica de inhalación, el manejo y el funcionamiento del dispositivo de inhalación así como los hábitos dietéticos y demás factores que pueden aumentar la tendencia a la hiperglucemia (fiebre elevada, traumatismo grave, hipertiroidismo, cirugía mayor) o hipoglucemia (ejercicio intenso, insuficiencia renal y/o hepática o hipotiroidismo).
– Si apareciese hipoglucemia, se reajustará la posología de la insulina y se vigilará la glucemia.
– Si se sospecha un coma hipoglucémico, deberá tratarse de inmediato con 1 mg de glucagón parenteral. Si no se pudiese administrar glucagón o no fuese efectivo, se inyectarán 50-100 ml de glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10-15%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.
– Es aconsejable evaluar periódicamente al menos cada seis meses la funcionalidad pulmonar del paciente.

Interacciones

La insulina puede interaccionar con multitud de fármacos, que pueden aumentar o disminuir sus efectos, dando lugar respectivamente a hipoglucemia o hiperglucemia. Se aconseja por lo tanto monitorizar frecuentemente la glucemia. Siempre que aparezca pérdida del control de la glucemia, se deben estudiar otros tratamientos que esté recibiendo el paciente. En caso de interacción, se recomienda reajustar la dosis de insulina si fuera necesario.
– Ácido acetilsalicílico. Hay estudios en los que se ha registrado un descenso de los niveles plasmáticos de glucosa cuando se utiliza AAS a dosis mayores que como analgésico, con posible adición de sus efectos hipoglucemiantes.
– Alcohol etílico. Se ha comprobado que el alcohol podría potenciar la acción y/o toxicidad de la insulina, con presencia de hipoglucemia.
– Amitriptilina. Hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad, con hipoglucemia. No se conoce el mecanismo.
– Anabolizantes hormonales. En ensayos clínicos se ha podido comprobar que los anabolizantes podrían potenciar el efecto hipoglucemiante de la insulina, por posible incremento de la actividad metabólica y del consumo de glucosa. Esta interacción puede ser especialmente grave en personas con poca musculatura.
– Antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipino). Se han descrito casos de pacientes diabéticos en tratamiento con antagonistas de calcio que requerían dosis de insulina hasta un 25% superior. Se desconoce el mecanismo, pero podría deberse a una menor liberación de la insulina al disminuir la entrada intracitoplasmática de calcio.
– Antidiabéticos orales (sulfonilureas, metformina, acarbosa). La administración conjunta de antidiabéticos orales con insulina podría potenciar los efectos.
– Anticonceptivos orales. Se han dado casos de hiperglucemia en pacientes tratadas con anticonceptivos orales e insulina. En algunas ocasiones, sobre todo al inicio del tratamiento, puede potenciarse la hipoglucemia. Esta interacción es especialmente importante para anticonceptivos con alto contenido estrogénico, aunque su mecanismo es desconocido.
– Azúcares (glucosa, fructosa, sacarosa). La administración de glucosa o azúcares susceptibles de ser transformados metabólicamente en glucosa, a pacientes tratados con insulina podría dar lugar a una reducción del efecto de esta.
– Beta-bloqueantes (acebutolol, metoprolol, oxprenolol, propranolol, timolol). Se han descrito casos clínicos de posible pérdida del control de la glucemia, bien con hipoglucemia o con hiperglucemia. El efecto podría deberse a la interferencia con el mecanismo regulador de la glucemia mediado por catecolaminas y por la inhibición de la glucogenolisis estimulada por la hipoglucemia. También se han descrito casos de hipertensión arterial, debido a la estimulación de la liberación de catecolaminas asociada a la hipoglucemia inducida por insulina. Se aconseja por lo tanto evitar la asociación, y si fuera imprescindible, vigilar la glucemia y controlar la presión arterial, o utilizar un beta-bloqueante cardioselectivo.
– Ciclofosfamida. Hay algún estudio en el que se ha registrado posible pérdida del control de la glucemia. No se conoce el mecanismo.
– Clonidina. Se han producido casos de hiperglucemia al combinar clonidina e insulina, probablemente por la inhibición de la liberación de insulina por parte de la clonidina.
– Corticosteroides. Existen multitud de casos clínicos que han mostrado efectos hiperglucemiantes para los corticoides. El efecto podría deberse al aumento de la glucogénesis hepática, disminución de la utilización periférica de la glucosa y alteración de los niveles de actividad de los enzimas implicados en el metabolismo de los carbohidratos.
– Danazol. Reducción de los efectos hipoglucemiantes con el consiguiente riesgo de hiperglucemia.
– Derivados de somatostatina (lanreótido, octreótido). Se han descrito casos de potenciación de los efectos de la insulina debidos probablemente a la inhibición de los efectos del glucagón y de la GH, y a la inhibición de la absorción de glúcidos en el intestino.
– Diazóxido. El diazóxido ha dado lugar en ocasiones a fenómenos de hiperglucemia, debido quizás a la inhibición de la secreción de insulina y a la estimulación de la glucogenolisis. Además, algunos antidiabéticos han dado lugar a reversión del efecto antihipertensivo del diazóxido.
– Disopiramida. Se ha descrito algún caso de potenciación del efecto hipoglucemiante de la insulina, por adición de sus efectos hipoglucemiantes.
– Diuréticos tiazídicos. Se han descrito multitud de casos en los que el diurético tiazídico inhibe el efecto hipoglucemiante de la insulina, debido probablemente a una menor liberación de la insulina por el efecto hipokalemiante. Se recomienda administrar suplementos de potasio si fuera necesario y vigilar periódicamente la glucemia.
– Fenfluramina. Hay estudios en los que se ha registrado una posible potenciación de la acción de la insulina, con el riesgo de hipoglucemia. El efecto podría deberse a la acción hipoglucemiante intrínseca de la fenfluramina, al parecer al estimular la captación de glucosa por el músculo.
– Fenitoína. Se han descrito casos de hiperglucemia en pacientes tratados conjuntamente con fenitoína e insulina. El efecto podría deberse a la disminución de los niveles intracelulares de sodio al estimular la bomba sodio-potasio, lo que produciría una disminución de la secreción de insulina.
– Fluoxetina. Hay un estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la toxicidad, con hipoglucemia. No se conoce el mecanismo.
– Gemfibrozilo. Hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad de la insulina.
– Glucosamina. Hay cierta controversia respecto al posible efecto de la glucosamina sobre el control de la glucemia y los hipoglucemiantes. Mientras que unos estudios afirman que la glucosamina podría reducir el efecto antidiabético (especialmente en pacientes que no presentan un buen control de la glucosa o en los que reciben insulina), otros afirman que no habría ninguna alteración clínicamente significativa. Se recomienda precaución y monitorizar la glucemia más frecuentemente de lo habitual.
– Guanetidina. Se han publicado estudios en los que se ha registrado una posible potenciación de la acción y/o toxicidad de insulina, por bloqueo del efecto hiperglucemiante adrenérgico y aumento de la sensibilidad tisular a la insulina por parte de la guanetidina.
– Hormona de crecimiento. Reducción de los efectos hipoglucemiantes con el consiguiente riesgo de hiperglucemia.
– Hormonas tiroideas. Reducción de los efectos hipoglucemiantes con el consiguiente riesgo de hiperglucemia.
– IECA. Se han descrito algunos casos clínicos muy raros e imprevisibles de pacientes en los que se produjo una hipoglucemia clínicamente relevante al combinar un antidiabético junto con un IECA, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Hasta ahora sólo existen registros con captopril, enalapril, lisinopril o perindopril, pero no se puede descartar para otros IECA. Se recomienda por tanto evaluar la glucemia durante el primer tras iniciar un tratamiento con un IECA. Si se observase hipoglucemia, puede ser necesario un reajuste posológico.
– IMAO. Se han dado casos clínicos de potenciación de los efectos de la insulina por los IMAO. Aunque el mecanismo es desconocido, podría deberse a la sustitución de la noradrenalina por octopamina, que no presenta efectos adrenérgicos, por lo que no se produce efecto hiperglucemiante compensatorio.
– Isoniazida. La isoniazida parece disminuir los efectos de la insulina, debido probablemente a la disminución de la utilización periférica de la glucosa, y a la posible inhibición del efecto de insulina.
– Naltrexona. Existen datos clínicos que indican que la naltrexona podría inhibir la acción de la insulina, aunque se desconoce su mecanismo de acción.
– Salbutamol. La administración previa de salbutamol inhalado podría incrementar la absorción de insulina inhalada, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia.
– Simpaticomiméticos. Reducción de los efectos hipoglucemiantes con el consiguiente riesgo de hiperglucemia.
– Sulfamidas. Potenciación de la actividad hipoglucemiante, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia.
– Tabaco. El tabaco incrementa de forma significativa la absorción de la insulina inhalada, con un mayor riesgo de hipoglucemia. El tratamiento con insulina inhalada no debe iniciarse hasta pasados al menos seis meses de dejar de fumar, y no debe fumarse durante el tratamiento.
– Tetraciclinas. Se han realizado estudios en los que se ha comprobado una potenciación de la acción y/o toxicidad de la insulina, debido posiblemente hipoglucémico intrínseco de tetraciclinas, bien por un aumento de la semivida de la insulina y/o por bloqueo del efecto adrenérgico hiperglucémico.
– Tiazolidíndionas (pioglitazona, rosiglitazona). La combinación de insulina con glitazonas podría dar lugar a insuficiencia cardiaca, sobre todo en pacientes ancianos, tratados con dosis de glitazonas elevadas o con una diabetes mellitus antigua. No se recomienda combinar insulina con tiazolidíndionas.

Análisis clínicos

– Ácido vanil-mandélico. Aumento fisiológico.
– Catecolaminas. Aumento fisiológico.
– Cetonas. Aumento fisiológico.
– Colesterol. Disminución fisiológica.
– Creatín-cinasa. Aumento fisiológico.
– Cuerpos cetónicos. Aumento fisiológico.
– Fosfatasa alcalina. Aumento fisiológico.
– Glucosa en ayunas diabetes mellitus. Disminución fisiológica.
– Magnesio. Disminución fisiológica.
– Potasio. Disminución fisiológica.
– T4 tiroxina. Aumento fisiológico.
– Transaminasas. Aumento fisiológico de las transaminasas.
– Ácido úrico. Reducción fisiológica.

Embarazo

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en humanos. La insulina humana no cruza la placenta, al menos cuando se administra en el segundo trimestre. Sin embargo, la administración inhalada da lugar a una mayor producción de anticuerpos anti-insulina, cuyos efectos sobre el feto son desconocidos. Por lo tanto, se recomienda evitar la utilización de insulina inhalada durante el embarazo. Aquellas mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento, deberán acudir al médico para que sustituya el tratamiento por una insulina subcutánea.

Lactancia

La insulina no se excreta en leche materna. Además, al administrarse por vía oral sería destruida por los enzimas digestivos, por lo que se acepta su uso durante la lactancia. Sin embargo, la utilización de insulina a dosis excesivas o inadecuadas en madres lactantes podría inhibir la lactancia. Puede ser necesario un reajuste posológico o de la dieta.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la insulina inhalada en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda su utilización.

Ancianos

No se prevén problemas específicos en pacientes geriátricos que limiten la utilidad de este medicamento. No obstante, se pueden modificar los requerimientos de insulina en caso de marcada disfuncionalidad hepática y/o renal. Existe una experiencia muy limitada en pacientes mayores de 75 años.

Efectos sobre la conducción

La insulina puede dar lugar en ocasiones a hipoglucemia, afectando sustancialmente a la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria. Los pacientes deberán evitar manejar maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza razonable de que el tratamiento farmacológico no les afecta de forma adversa.
Se aconseja detener el vehículo tan pronto como se detecten los primeros síntomas de hipoglucemia y tomar sacarosa inmediatamente. Los pacientes que sufran pérdidas del estado de alerta asociadas a hipoglucemia o los que presenten crisis frecuentes de hipoglucemia, no deberían conducir.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de la insulina son, en general, frecuentes, aunque leves y transitorios. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema endocrino. El 1% de los pacientes suspendió el tratamiento como consecuencia de la aparición de tos molesta, mientras que el 0,4% lo hizo como consecuencia de la disnea. Las reacciones adversas más características son:
– Digestivas. Es poco común (0,1-1,0%) la [SEQUEDAD DE BOCA].
– Respiratorias. Es muy frecuente (>10%) la presencia de [TOS], y también bastante común (1-10%) la aparición de [DISNEA] leve a moderada, [TOS PRODUCTIVA], [FARINGITIS] o sequedad de la garganta. La tos suele aparecer al poco tiempo de la inhalación oral del medicamento, aunque disminuye de intensidad con el tratamiento continuado. Más raramente (0,1-1,0%) se ha observado [EPISTAXIS], [SIBILANCIAS], [DISFONIA], dolor en la faringe o la laringe y afectación de las amígdalas. Es muy discutida el efecto de la insulina inhalada sobre la función pulmonar, y si bien se produce una reducción del FEV1 frente a placebo, se recupera al cabo de unas seis semanas de suspender el tratamiento.
– Alérgicas/dermatológicas. En muy raras ocasiones podrían aparecer [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD], con [ANGIOEDEMA], [URTICARIA], [HIPOTENSION], [ESPASMO BRONQUIAL], [SINCOPE] o [ANAFILAXIA]. La administración por vía inhalada de la insulina humana da lugar a la formación de anticuerpos anti-insulina más frecuentemente que con la administración parenteral, con el consiguiente riesgo de reacciones alérgicas o pérdida de la respuesta a la insulina.
– Endocrinas. La reacción adversa más frecuente (>10%) con la insulina inhalada es la [HIPOGLUCEMIA]. La hipoglucemia cursa con [SENSACION DE HAMBRE] intensa, [NAUSEAS], [VOMITOS], [SOMNOLENCIA], [NERVIOSISMO], [AGRESIVIDAD], [REDUCCION DE LA CONCENTRACION], [DEPRESION SISTEMA NERVIOSO CENTRAL], [CONFUSION], [TEMBLOR], [VERTIGO], [EXCESO DE SUDORACION], [TAQUICARDIA], [ANSIEDAD], [HIPERTENSION ARTERIAL], [PALPITACIONES], [ARRITMIA CARDIACA], [DELIRIO], [CONVULSIONES] y [BRADICARDIA]. En los casos más graves puede llegar a producirse la muerte.
– Oftalmológicas. En ocasiones, y sobre todo al iniciar el tratamiento, se pueden producir [TRASTORNOS DE LA VISION] transitorios al disminuir la glucemia. Aunque el control de la glucemia con insulina mejora la retinopatía diabética, inicialmente puede producir un empeoramiento de la [RETINOPATIA], y en pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser, pueden dar lugar a [AMAUROSIS] transitoria.
– Hidroelectrolíticas. Puede aparecer en raras ocasiones casos de [HIPOPOTASEMIA], [HIPONATREMIA] y [EDEMA].
– Generales. Raramente (0,1-1,0%) [DOLOR PRECORDIAL].

Sobredosis

Síntomas: La sobredosis con insulina da lugar a hipoglucemia intensa y grave. Se puede apreciar la aparición de hormigueo en los labios y la lengua, náuseas, vómitos, dolor epigástrico de intensidad moderada, letargia, confusión, agitación o nerviosismo. Puede aparecer un incremento de la actividad simpática, con taquicardia, sudoración, sensación intensa de hambre y temblores. En los casos más graves se han descrito hipokalemia, insuficiencia respiratoria, edema pulmonar y cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, convulsiones, estupor, coma y muerte.
Tratamiento: La hipoglucemia leve o moderada, en la que no existe pérdida de la conciencia se trata con la administración de glucosa por vía oral y el reajuste posológico de la sulfonilurea. Se aconseja monitorizar al paciente hasta lograr una estabilización de su glucemia.
La hipoglucemia severa, aunque es rara, requiere hospitalización. En pacientes adultos con hipoglucemia grave y estado comatoso, que presenten niveles normales de glucógeno hepático, se administrará una unidad (1 mg) de glucagón por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. En aquellos pacientes que no respondan al tratamiento con glucagón o en los que no se pueda emplear, se recurrirá a la administración intravenosa en bolus de 50-100 ml de una solución de glucosa concentrada al 50%, y posteriormente al mantenimiento de los niveles de glucemia con una infusión de glucosa al 10-15%, de forma que se alcance una glucemia alrededor de 100 mg/dl.
Se debe monitorizar al paciente durante varios días, debido a que la hipoglucemia podría recurrir.

Dopajes

La insulina inhalada es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.
Se considerará resultado analítico adverso si la concentración de dicha sustancia prohibida, o de sus metabolitos o marcadores y/o cualquier otro índice o índices relevantes en la muestra del deportista, se desvía tanto del rango de valores que se encuentran habitualmente en el organismo humano, que es improbable que corresponda a una producción endógena normal.
No se considerará que la muestra contiene una sustancia prohibida si el deportista demuestra que la concentración de la sustancia prohibida o de sus metabolitos o marcadores y/o el índice o índices relevantes se pueden atribuir a una condición fisiológica o patológica.
No obstante, en todos los casos, y para cualquier concentración, se considerará que la muestra del deportista contiene una sustancia prohibida si el laboratorio, basándose en cualquier método analítico fiable, puede demostrar que la sustancia prohibida es de origen exógeno.

Periodo de validez

La insulina se puede conservar sin abrir por un período de hasta 24 meses. El período de validez de la insulina una vez abierta la bolsa de aluminio es de 3 meses.

Precauciones especiales de conservación

La insulina inhalada, al contrario que la subcutánea, no debe nunca refrigerarse. No debe mantenerse los blísters a temperaturas superiores a 30 ºC (25 ºC si ya se ha abierto la bolsa de aluminio). Se debe evitar exponer el inhalador a condiciones de humedad, que podrían reducir la liberación de insulina.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

La insulina inhalada debe utilizarse sólo con el inhalador de insulina. Este inhalador debe ser reemplazado anualmente, mientras que la Unidad de Liberación de Insulina se cambiará cada dos semanas.

Referencias bibliográficas

– AHFS Drug Information. American Society of Health-system Pharmacists, Bethesda. 47th Edition, 2006.
– British National Formulary. British Medical Association, London. 44th Edition, 2002.
– Drug Facts and Comparisons. Facts and Comparison, Saint Louis. 60th Edition, 2006.
– Ficha técnica, insulina (Exubera, Pfizer, 2006).
– Martindale. The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London. 33th Edition, 2002.
– Micromedex.
– PDR. Thomson, Montvale. 59th Edition, 2005.
– Stockley. Interacciones Farmacológicas. Pharma Editores, Barcelona. 2ª Edición, 2007.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Mayo, 2007.