Acción y mecanismo

– [ANTIFUNGICO ANTI-MICOSIS SISTEMICAS], [INHIBIDOR DE LA SINTESIS DE BETA-D-GLUCANO]. La anidulafungina es una equinocandina semisintética derivada de la equinocandina B, con estructura lipopeptídica, obtenida a partir de cultivos de Aspergillus nidulans. Su mecanismo de acción fungicida se fundamenta en la inhibición de la síntesis de 1,3-beta-D-glucano, un componente fundamental de las paredes celulares fúngicas. La anidulafungina inhibe de forma selectiva y no competitiva al enzima 1,3-beta-D-glucanosintetasa, propio de las células fúngicas, y que no aparece presente en las células de mamíferos.
La anidulafungina ha demostrado ser activa in vitro e in vivo (incluso en animales neutropénicos) frente a diferentes especies del género Candida, como C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis y C. tropicalis, incluidas cepas resistentes a fluconazol. También ha demostrado cierta actividad frente a Aspergillus y Pneumocystis carinii.
No parece presentar efecto sobre Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Fusarium, Sporothrix schenckii, Rhizopus o Histoplasma capsulatum.

Farmacocinética

Vía parenteral:
– Absorción: Se han descrito pocas variaciones interindividuales en la exposición sistémica de anidulafungina, con diferencias entre los pacientes inferiores al 25%. Tras la administración de una dosis de carga de 200 mg, seguida de dosis de mantenimiento de 100 mg, se obtuvo una Cmax de 8,6 mcg/ml y un AUC de 111,8 mcg·h/ml.
– Distribución: La anidulafungina se une fuertemente a proteínas plasmáticas (>99%). Tras su administración se distribuye rápidamente por todo el organismo, con una semivida de distribución de 0,5-1 hora, y un Vd de 30-50 l, similar al volumen total del fluido corporal. No se han realizado estudios de distribución tisular en humanos, desconociéndose si es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, aunque en animales sí lo hace.
– Metabolismo: La anidulafungina no se metaboliza en el organismo, y sólo se ve afectada por una degradación de naturaleza química muy lenta, producida a la temperatura y pH fisiológicos. Se produce un péptido de anillo abierto, sin actividad farmacológica, que es posteriormente metabolizado a otros péptidos más pequeños.
La anidulafungina no es sustrato del citocromo P450, y no parece presentar efectos inductores o inhibidores enzimáticos de los isoenzimas de este citocromo P450.
– Eliminación: La anidulafungina se elimina fundamentalmente con las heces, y muy minoritariamente por la orina (<1%). El 30% de la dosis de anidulafungina se recupera en heces al cabo de 9 días, fundamentalmente como derivados peptídicos y menos del 10% como anidulafungina inalterada. Presenta un aclaramiento total de 1 l/hora, y una semivida de eliminación de 26,5 horas.

Indicaciones

– [CANDIDIASIS SISTEMICA]. Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos. La anidulafungina se ha estudiado fundamentalmente en pacientes con candidemia, existiendo datos muy limitados en pacientes con candidiasis de tejidos profundos con formación de abscesos.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, intravenosa: El tratamiento se iniciará con una dosis única de carga de 200 mg, seguido a continuación de una dosis de mantenimiento de 100 mg/24 horas. La duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica del paciente, aunque por norma general, debería continuarse al menos hasta pasados 14 días del último cultivo positivo.
Hasta el momento, los ensayos clínicos realizados evaluaron la eficacia y seguridad de la anidulafungina por períodos de hasta 35 días. No se ha estudiado el uso del tratamiento en períodos superiores.
– Niños, intravenosa: No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda la utilización de anidulafungina.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
La anidulafungina debe administrarse mediante infusión intravenosa, para lo cual debe reconstituirse el polvo del vial con la solución hidroalcohólica de la ampolla que lo acompaña, y seguidamente diluirse hasta una concentración de 0,36 mg/ml con 250 ml de suero salino al 0,9% o solución glucosaza al 5% por cada vial. La velocidad de infusión no debe superar los 3,0 ml/minuto, que aportan una cantidad de 1,1 mg/minuto de anidulafungina.
La anidulafungina no debe administrarse en forma de bolus.

Contraindicaciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene fructosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria no deben tomar este medicamento.

– Hipersensibilidad a la anidulafungina, a otras equinocandinas o a cualquier componente del medicamento.

Precauciones

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene etanol. Se recomienda revisar la composición para conocer la cantidad exacta de etanol por dosis.
* Cantidades inferiores a 100 mg/dosis se consideran pequeñas y no suelen ser perjudiciales, especialmente en niños.
* Cantidades superiores a 100 mg/dosis pueden resultar perjudiciales para personas con [ALCOHOLISMO CRONICO], y deberá ser tenido en cuenta igualmente en mujeres embarazadas y lactantes, niños, y en grupos de alto riesgo, como pacientes con [HEPATOPATIA] o [EPILEPSIA].
* Cantidades superiores a 3 g/dosis podrían disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria, y podría interferir con los efectos de otros medicamentos.

– [NEUTROPENIA]. No se ha evaluado la eficacia y seguridad en pacientes neutropénicos con candidiasis, ni en aquellos con infecciones de tejidos profundos por Candida, o con abscesos intraabdominales o con peritonitis. Tampoco se ha evaluado la eficacia en pacientes con endocarditis, osteomielitis o meningitis por Candida ni por infección conocida por C. Krusei.
– [HEPATOPATIA]. Existen notificaciones de incrementos de los niveles plasmáticos de enzimas hepáticas, tanto en voluntarios sanos como en pacientes, y empeoramiento de la funcionalidad hepática en pacientes polimedicados. Se recomienda monitorizar la funcionalidad hepática, especialmente en pacientes con [INSUFICIENCIA HEPATICA], [HEPATITIS] o [CIRROSIS HEPATICA]. En caso de observarse un incremento significativo y no explicable de las transaminasas hepáticas, o cualquier otro signo de daño hepático, se deberá valorar de nuevo la relación beneficio/riesgo.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene fructosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes neutropénicos.
– Cada vial reconstituido de anidulafungina debe diluirse en 250 ml de suero salino al 0,9% o glucosado al 5% hasta una concentración de 0,36 mg/ml antes de su administración.
– La solución de anidulafungina debe administrarse mediante infusión intravenosa, a una velocidad máxima de 3,0 ml/minuto.
– No debe administrarse la anidulafungina en forma de bolus intravenoso.
– Se recomienda monitorizar la funcionalidad hepática durante el tratamiento.
– Cada vial de anidulafungina está destinado a un solo uso. El sobrante del vial se desechará.

Interacciones

– Ciclosporina. Se han descrito aumentos ligeros de los niveles de anidulafungina. No obstante, el fabricante no estima que sea necesario proceder a un reajuste posológico.
La anidulafungina no es sustrato, inhibidor ni inductor de los isoenzimas del citocromo P450, por lo que no parece probable que pudiera presentar interacciones a este nivel. Se ha evaluado igualmente las posibles interacciones entre la anidulafungina y otros fármacos como voriconazol, tacrolimus, anfotericina B o rifampicina, sin haberse apreciado efectos significativos.
En estudios sobre ratas se ha observado que la administración junto con anestésicos podría aumentar las reacciones adversas relacionadas con la perfusión.
No se ha evaluado la posibilidad de interacciones debidas a su fuerte unión a proteínas plasmáticas.

Análisis clínicos

– Bilirrubina. Aumento de sus niveles plasmáticos en el 1,5% de los pacientes.
– Creatinina. Aumento de sus niveles plasmáticos.
– Fosfatasa alcalina. Aumento de sus niveles plasmáticos en el 1,5% de los pacientes.
– Glucosa. Disminución de sus niveles plasmáticos.
– Neutrófilos. Disminución de sus niveles en plasma (1%).
– Potasio. Disminución de sus niveles plasmáticos en el 3,1% de los pacientes.
– Transaminasas. Aumento de sus niveles plasmáticos en el 1-3% de los pacientes.

Embarazo

Categoría C de la FDA. La anidulafungina atraviesa la placenta en ratas, detectándose niveles plasmáticos en los fetos. En ensayos realizados con ratas y conejas preñadas, a dosis 0,2-2 veces y 1-4 veces las dosis de mantenimiento recomendadas en humanos respectivamente, no produjeron efectos teratógenos. En conejas se notificó una ligera disminución del peso fetal, pero sólo a las dosis más altas, que resultaron maternotóxicas.

Lactancia

Se desconoce si la anidulafungina se excreta con la leche materna, aunque sí lo hace en la de animales de experimentación. Tampoco se sabe las consecuencias que esta excreción podría tener para el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

En los estudios farmacocinéticos realizados en niños que recibieron dosis de carga de 3 mg/kg, seguidas de dosis de mantenimiento de 1,5 mg/kg, la Cmax y el AUC fueron similares al observado en adultos con las dosis recomendadas. A su vez, el aclaramiento no se vio afectado por la edad de los niños. No obstante, no se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda la utilización de anidulafungina.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad. Los parámetros farmacocinéticos apenas se vieron modificados en pacientes mayores de 65 años.

Reacciones adversas

La anidulafungina suele ser bien tolerada, y en los ensayos clínicos realizados, que incluyeron a un total de 929 pacientes, se describieron generalmente reacciones adversas de leves a moderadas, que en pocas ocasiones obligaron a suspender el tratamiento.
– Digestivas: Frecuente (1-10%) las [NAUSEAS] (1%), [VOMITOS] y [DIARREA] (3,1%), y más raramente (0,1-1,0%) el [DOLOR EPIGASTRICO].
– Hepáticas: Es frecuente que se observe [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS] (1-3%), [INCREMENTO DE LOS VALORES DE FOSFATASA ALCALINA] (1,5%) y [HIPERBILIRRUBINEMIA] (1,5%). Raramente (0,1-1,0%) [COLESTASIS].
– Cardiovasculares: Existen comunicaciones de [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA] (0,8%).
– Neurológicos/psicológicos: Es común (1-10%) la [CEFALEA] (1,3%) y aumento de la incidencia de [CONVULSIONES].
– Genitourinarias: Frecuentemente (1-10%) [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA].
– Alérgicas/dermatológicas: Se han comunicado ocasionalmente reacciones adversas de naturaleza alérgica relacionadas con la infusión del medicamento, fundamentalmente [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (1,5%), [PRURITO] (2,3%), [URTICARIA] (0,8%), [RUBORIZACION] (2,3%), [SOFOCOS] (2,3%), y más raramente [HIPOTENSION] y [DISNEA]. Es muy raro que aparezcan si la velocidad de infusión es inferior a 3,0 ml/minuto.
– Hematológicas: Es frecuente (1-10%) que aparezcan [ALTERACIONES DE LA COAGULACION]. También se ha descrito [NEUTROPENIA] (1%).
– Metabólicas: Se han descrito casos de [HIPOPOTASEMIA] (3,1%), y casos más raros de [HIPOGLUCEMIA] (0,1-1,0%).

Sobredosis

Síntomas: No existe experiencia clínica de sobredosificaciones con anidulafungina, si bien en caso de sobredosis es de esperar una exacerbación de las reacciones adversas. En ensayos clínicos se han administrado dosis únicas de hasta 400 mg, sin haberse descrito reacciones adversas. En otro estudio se administró una dosis de carga de 260 mg, seguida de una dosis diaria de 130 mg, describiéndose sólo un aumento asintomático y transitorio de los niveles plasmáticos de transaminasas de hasta 3 veces el límite máximo de normalidad en el 30% de los pacientes.
Tratamiento: En caso de sobredosis, se instaurarán las medidas generales de soporte, y en caso de aparecer síntomas adversos, se iniciará un tratamiento sintomático. La anidulafungina no parece eliminarse mediante hemodiálisis.

Incompatibilidades

No se han realizado estudios de compatibilidades, por lo que se aconseja no mezclar la anidulafungina con otros principios activos u otras soluciones de infusión, salvo con suero salino al 0,9% o glucosado al 5%.

Periodo de validez

El polvo y el disolvente tienen un período de validez de hasta 3 años.
Se recomienda que la solución reconstituida se diluya cuanto antes, y a ser posible, en el plazo máximo de una hora. No obstante, la solución reconstituida presenta una estabilidad física y química de 3 horas a 25 ºC y de 2 horas a 5 ºC.
Por su parte, la solución diluida y dispuesta para perfusión presenta una estabilidad física y química de 24 horas a 25 ºC, si bien se aconseja utilizar inmediatamente por razones de seguridad microbiológica.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Cada vial de anidulafungina deben reconstituirse en 30 ml de solución hidroalcohólica al 20% que acompaña al polvo. Puede requerirse un tiempo de hasta cinco minutos para que todo el polvo se disuelva. La solución de anidulafungina debe ser transparente y estar carente de partículas visibles. La concentración final de anidulafungina en esta disolución es de 3,33 mg/ml.
A continuación, se procederá a diluir esta solución concentrada de anidulafungina en 250 ml de suero salino al 0,9% o glucosado al 5%, hasta una concentración de anidulafungina de 0,36 mg/ml.
En caso de preparar la dosis de choque de 200 mg, se precisarán 2 viales, con 60 ml de solución hidroalcohólica. Estos 60 ml de solución reconstituida se diluirán en 500 ml de suero salino al 0,9% o glucosado al 5%.
Cada vial de anidulafungina está destinado a un solo uso. El sobrante del vial se desechará.

Referencias bibliográficas

– Ficha técnica, anidulafungina (Ecalta, Pfizer).
– Micromedex.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

Febrero, 2008.