Alimta 500 mg 1 vial
Acción y mecanismo
– [ANTIMETABOLITO DE ACIDO FOLICO], antineoplásico, ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos esenciales dependientes del folato necesarios para la replicación celular. Inhibe la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. Pemetrexed se transporta al interior de las células tanto mediante el transportador de folato reducido como mediante sistemas transportadores de membrana protéicos unidos a folato. Una vez en la célula, pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas poliglutamato mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores incluso más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorares y, en menor medida, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados poseen una semivida intracelular más larga que se traduce en una acción del fármaco prolongada en las células malignas.
Farmacocinética
– Distribución: pemetrexed tiene un volumen de distribución de 9 l/m2. Su grado de unión a las protaínas plasmáticas es aproximadamente del 81 %. La unión a proteínas plasmáticas no se ve afectada de manera notable por los diferentes grados de disfunción renal.
– Metabolismo: sufre un escaso metabolismo hepático.
– Eliminación: es principalmente eliminado por vía urinaria; entre un 70- 90 % de la dosis administrada se recupera inalterada en orina en las primeras 24 horas. El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91,8 ml/min y la vida media de eliminación del plasma es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es moderada (19,3 %). El área bajo la curva de pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma, aumentan proporcionalmente con ladosis.
– La farmacocinética de pemetrexed no se ven influenciadas por la administración concomitante de Cisplatino, ácido fólico oral y vitamina B12 intramuscular.
Indicaciones
– [MESOTELIOMA PLEURAL] maligno: en combinación con cisplatino, está indicado en mesotelioma pleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente.
– [CANCER DE PULMON] no microcítico: en monoterapia, está indicado para el tratamiento de segunda línea de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico que han sido tratados previamente con quimioterapia, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de célula escamosa. En combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera línea de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan una histología predominantemente de célula escamosa
Posología
Este medicamento siempre debe ser administrado bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapia antineoplásica.
– Adultos, perfusión: Para ambas indicaciones y tanto en combinación con cisplatino como en monoterapia, la dosis recomendada es de 500 mg/m2 del área de superficie corporal administrados en perfusión intravenosa el primer día de cada ciclo de 21 días.La dosis de cisplatino (75 mg/m2) se administrará aproximadamente 30 min. después de completar la perfusión de pemetrexed.
* Premedicación: Para reducir las reacciones cutáneas, administrar un corticosteroide (equivalente a 4 mg de dexametasona oral /12 h) el día anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. .
Para reducir la toxicidad, se debe administrar también suplementos vitamínicos de ácido fólico y vitamina B12. Se debe tomar diariamente ácido fólico por vía oral o un complejo polivitamínico que lo contenga (350 a 1.000 microgramos). Deben tomarse por lo menos 5 dosis de ácido fólico durante los 7 días previos a la primera dosis de pemetrexed, y continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis del antineoplásico. También se debe administrar vitamina B12 (1.000 microgramos) intramuscular en la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí una vez cada 3 ciclos. Tras la primera inyección, las posteriores se pueden administrar el mismo día que la perfusión de pemetrexed.
* Monitorización: Antes de cada dosis realizar un recuento sanguíneo completo y pruebas bioquímicas para evaluar la función renal y hepática. Antes del comienzo de cada ciclo, es necesario que el paciente presente: recuento absoluto de neutrófilos > o = 1.500 células/mm3, plaquetas > o = 100.000 células/mm3, ClCr > o = 45 ml/min, bilirrubina total < o = 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina, AST y ALT deben ser < o = 3 veces el límite superior de la normalidad, aceptándose valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT < o = 5 veces el límite superior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado.
* Ajuste de la dosis: al comienzo de un nuevo ciclo se debe ajustar la dosis en base al nadir de los recuentos hematológicos o a la máxima toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento debe retrasarse hasta permitir un tiempo de recuperación suficiente. Después de la recuperación de la toxicidad los pacientes pueden volver a tratarse empleando las pautas de ajuste de dosis siguientes, aplicables tanto al uso como agente único o en combinación con cisplatino:
a. Nadir de recuento absoluto de neutrófilos < 500 /mm3 y nadir de plaquetas > o = 50.000 /mm3: 75% de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
b. Nadir de plaquetas < 50.000 /mm3, independientemente del nadir del recuento absoluto de neutrófilos: 75 % de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
c. Nadir de plaquetas < 50.000 /mm3 con hemorragiaa, con independencia del nadir de recuento absoluto de neutrófilos: 50 % de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas > grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se debe retrasar la administración hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un valor menor o igual al que el paciente presentaba antes del tratamiento. Ajustes de dosis por toxicidad no hematológica:
a. Cualquier toxicidad grado 3 o 4 excepto mucositis: 75 % de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
b. Cualquier diarrea que requiera hospitalización (independientemente del grado) o diarrea grado 3 o 4: 75 % de la dosis de pemetrexed y de cisplatino.
c. Mucositis grado 3 o 4: 50 % de la dosis previa de pemetrexed y 100 % de la dosis previa de cisplatino.
d. En el caso de que aparezca neurotoxicidad, los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad grado 3 o 4. Para el resto de grados de neurotoxicidad:
a. Grados 0-1: 100 % de la dosis previa de pemetrexed y de cisplatino.
b. Grado 2: 100 % de la dosis previa de pemetrexed y 50 % de la dosis previa de cisplatino.
Suspensión del tratamiento: ante cualquier toxicidad hematológica o no hematológica grado 3 o 4 tras dos reducciones de dosis, o inmediatamente si se observa neurotoxicidad grado 3 ó 4.
– Ancianos: No son necesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes.
– Niños y adolescentes: No se recomienda en pacientes menores de 18 años, debido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: pemetrexed se elimina inalterado principalmente por excreción renal. En estudios clínicos, los pacientes con ClCr > o = 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis diferentes de los recomendados para todos los pacientes. No existen suficientes datos sobre el uso de pemetrexed en pacientes con ClCr < 45 ml/min, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.
– Insuficiencia hepática: No se ha identificado ninguna relación entre la farmacocinética de pemetrexed y la AST, ALT o bilirrubina total. Sin embargo, no se han estudiado específicamente pacientes con disfunción hepática con bilirrubina >1.5 veces el límite superior de la normalidad y/o transaminasas>3 veces el límite superior de la normalidad o ambas en ausencia de metástasis hepáticas, o transaminasas>5 veces el límite susperior de la normalidad en presencia de metástasis hepáticas.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN: perfusión intravenosa durante 10 min. el primer día de cada ciclo de 21 días. El cisplatino debe administrarse aproximadamente 30 min. después de completar la perfusión de pemetrexed.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad al pemetrexed.
– Lactancia: Durante el tratamiento con pemetrexed se debe interrumpir la lactancia materna (ver epígrafe 4.6.).
– Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla.
Precauciones
– [DEPRESION MEDULAR]: Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea lo que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia. La mielosupresión es, normalmente, la toxicidad limitante de la dosis (ver posología). Durante el tratamiento con pemetrexed se debe vigilar la mielosupresión de los pacientes y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) vuelva a ser > o =1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a ser > o = 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para ciclos posteriores se basan en el nadir de ANC, el recuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en ciclos anteriores. En el ensayo de fase III en mesotelioma, se observó una toxicidad global menor y una reducción de las toxicidades hematológicas y no hematológicas grado 3/4 tales como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia grado 3/4, cuando se administraron como premedicación ácido fólico y vitamina B12. Por tanto, se debe advertir a los pacientes tratados con pemetrexed de la necesidad e importancia de que tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.
– [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: Se han comunicado reacciones cutáneas en pacientes que no han recibido un tratamiento previo con un corticosteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y la gravedad de reacciones cutáneas.
– [INSUFICIENCIA RENAL]: No se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min (falta de experiencia clínica). Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed. Todos los pacientes candidatos a ser tratados con pemetrexed, deben evitar la administración de AINEs con semividas prolongadas durante al menos cinco días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
– [DERRAME PLEURAL], [ASCITIS]: Se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio, tal como derrame pleural o ascitis, en el tratamiento con pemetrexed. En pacientes con líquido en tercer espacio en cantidad clínicamente significativa, se debe considerar drenar el derrame antes de la administración de pemetrexed.
– [DESHIDRATACION]: Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento con pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir el tratamiento, después o en ambas ocasiones.
– [CARDIOPATIA]: Se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontenimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían de factores de riesgo cardiovascular previos.
Advertencias/consejos
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo.
– Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento.
– Se recomienda que las mujeres fértiles empleen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con pemetrexed.
Interacciones
– Medicamentos nefrotóxicos: El pemetrexed se elimina inalterado, por vía renal principalmente mediante secreción tubular y, en menor medida mediante filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (p. ej. aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del platino, ciclosporinas) podrían, potencialmente, producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarse estrechamente.
– Probenecid, penicilina: La administración concomitante de sustancias que también se eliminan por secreción tubular (p. ej. probenecid, penicilina) pueden, potencialmente, resultar en un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Si fuera necesario administrarlos, se debe vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina.
– Antiinflamatorios no esteroídicos: En pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min), la administración de altas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como ibuprofeno > 1.600 mg/día) y ácido acetilsalicílico a dosis elevadas (> 1,3g diarios) pueden disminuir la eliminación de pemetrexed y, en consecuencia aumentar la aparición de efectos adversos asociados a pemetrexed. Por tanto, debe tenerse precaución durante la administración concomitante de altas dosis de AINEs o ácido acetilsalicílico
con pemetrexed en pacientes con la función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal leve a debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINEs (p. ej. ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico a dosis elevadas durante 2 días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINEs de semividas más largas como piroxicam o rofecoxib, debe evitarse la administración concomitante, durante al menos los cinco días anteriores, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.
– Vacuna de la fiebre amarilla: riesgo de padecer la enfermedad generalizada. Uso contraindicado.
– Vacunas con microorganismos vivos atenuados: uso concomitante no recomendado. Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomelitis).
Embarazo
– No se dispone de datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas. Se sospecha que el pemetrexed, al igual que otros antimetabolitos, cuando se administra durante el embarazo, puede causar defectos serios en el feto. No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para el feto. Las mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed. El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después, y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo.
Lactancia
No se sabe si el pemetrexed se excreta en la leche materna y no se puede excluir la posibilidad aparición de efectos adversos en el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pemetrexed.
Niños
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y menores de 18 años.
Ancianos
No hay recomendaciones específicas para este grupo de edad.
Efectos sobre la conducción
– No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, se ha comunicado que pemetrexed puede causar astenia. Por tanto, se debe informar a los pacientes de que tengan precaución a la hora de conducir y manejar maquinaria si este acontecimiento ocurre.
Reacciones adversas
Efectos no deseados que se han comunicado en > 5 % de los 168 pacientes con mesotelioma que recibieron cisplatino y pemetrexed y de los 163 pacientes con mesotelioma que recibieron cisplatino como agente único. Ambos grupos no habían recibido quimioterapia previamente, recibieron suplementos con ácido fólico y vitamina B12.
CISPLATINO+PEMETREXED FRENTE A CISPLATINO SÓLO EN MESOTELIOMA:
– Hematológicos y del sistema linfático: Muy frecuentes: [NEUTROPENIA], [GRANULOCITOPENIA]: 56% (pemetrexed/cisplatino) vs 13.5% (cisplatino sólo). [LEUCOPENIA]: 53% vs 16,6%. Disminución de hemoglobina: 26.2% vs10,4%. [TROMBOPENIA]: 23.2% vs 8,6%.
– Oculares: Frecuentes: [CONJUNTIVITIS]: 5,4% vs 0,6%.
– Gastrointestinales: Muy frecuentes: [NAUSEAS]: 82% vs 76.7%. [VOMITOS]: 56,5% vs 50%. [ESTOMATITIS]/[FARINGITIS]: 23% vs 6,1%. [ANOREXIA]: 20% vs 14%. [DIARREA]: 16% vs 8%. [ESTREÑIMIENTO]: 11.9% vs 7.4%: [DISPEPSIA]: 5% vs 0,6%.
– Generales: Muy frecuentes: [ASTENIA]: 47,6% vs 42%.
– Metabolismo y nutrición: Frecuentes: [DESHIDRATACION]; 6,5% vs 0,6%.
– Sistema nervioso: Muy frecuentes: [NEUROPATIA SENSORIAL]: 10% vs 9.8%. [TRASTORNOS DEL GUSTO]: 7,7% vs 6.1%.
– Renales y urinarios: Muy frecuentes: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA]: 10,7% vs 9,8%. Descenso del aclaración: 16% vs 17,8%.
– Piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]: 16,1% vs 4,9%. [ALOPECIA]: 11,3% vs 5,5%.
Las toxicidades clínicamente relevantes que se comunicaron en > 1% y < 5 % (frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de AST, ALT y GGT, infección, pirexia, neutropenia febril, fallo renal, dolor torácico y urticaria. Las toxicidades clínicamente relevantes aparecidas en 1 % de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia y neuropatía motora.
PEMETREXED EN CANCER DE PULMON NO MICROCITICO:
Efectos indeseables comunicados en > 5 % de los 265 al grupo que recibió pemetrexed como agente único con un suplemento de ácido fólico y vitamina B12. A todos los pacientes se les había diagnosticado cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastático y habían recibido quimioterapia previa.
– Hematológicos y del sistema linfático: Disminución de hemoglobina: 19,2%; disminución de leucocitos: 12,1%; disminución de neutrofilos/granulocitos: 10,3%; disminución de plaquetas: 8,3%.
– Gastrointestinales: Nauseas, 30,9%; anorexia, 21,9%; vómitos, 16,2 %; estomatitis/faringitis: 14,7%; diarrea, 12,8%; estreñimiento, 5,7%.
– Generales: astenia, 34%; fiebre, 8,3%.
– Hepatobiliares: aumento de transaminasas ALT, 7.9%, AST, 6,8%.
– Cutáneos: Exantema, 14%; prurito, 6,8%; alopecia, 6,4%.
Las toxicidades comunicadas en > 1 % y < 5 % (frecuentes) de los pacientes tratados con pemetrexed incluyen: neuropatía sensorial, neuropatía motora, dolor abdominal, aumento de creatinina, neutropenia febril, infección sin neutropenia, reacción alérgica, hipersensibilidad y eritema multiforme.
Las toxicidades se comunicaron en >1 % de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con pemetrexed incluyen arritmias supraventricualres.
Con poca frecuencia se han comunicado acontecimientos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares graves incluyendo [POSTINFARTO DE MIOCARDIO], [ANGINA DE PECHO], [ICTUS] y accidente isquémico transitorio; habitualmente estos acontecimientos se han comunicado cuando se ha administrado pemetrexed en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se ha observado estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular.
Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado poco frecuentemente, casos de [HEPATITIS]potencialmente graves. Así mismo se han observado alteraciones renales graves en pacientes tratados con pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, si bien muchos de estos pacientes previamente presentaban factores de riesgo renal como hipertensión o diabetes.
Sobredosis
– Síntomas: neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis y exantema. Las complicaciones previsibles de sobredosificación incluyen la supresión de la médula ósea que se manifiesta por la aparición de neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea, mucositis y polineuropatía sensorial.
– Tratamiento: En el caso de sospecha de sobredosificación, se debe vigilar a los pacientes realizando recuentos sanguíneos y deben recibir tratamiento de apoyo cuando sea necesario. Debe considerarse el uso de folinato de calcio ó ácido folínico en el tratamiento de la sobredosificación de pemetrexed.
Precauciones especiales de conservación
Viales sin abrir: no requiere ninguna condición especial de conservación.
– Solución reconstituida y solución para perfusión: 24 horas en refrigeración o a una temperatura de 25ºC.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente tras su reconstitución.
Si no fuera usado inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación son responsabilidad del
usuario y no deberían ser mayores de 24 horas a una temperatura de 2 a 8ºC, a no ser que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en unas condiciones asépticas validadas y controladas.
Instrucciones de uso y manipulación y eliminación
– Reconstituir los viales de 500 mg con 20 ml de solución de cloruro de sodio para inyección al 0,9 % (9 mg/ml), sin conservantes obteniendo una solución que contiene 25 mg/ml de pemetrexed. Agitar cuidadosamente el vial hasta que el polvo este completamente disuelto. La solución resultante es clara con un rango de color que puede variar desde incoloro a amarillo o
amarillo-verdoso sin que esto afecte de forma negativa a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución posterior.
– Se debe diluir el volumen apropiado de la solución reconstituida de pemetrexed hasta 100 ml con solución para inyección de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) sin conservantes y administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos.
– La solución para perfusión es compatible con los sistemas y bolsas de infusión de cloruro de polivinilo y
poliolefina.
– Si se observan partículas no se debe administrar el medicamento.
– Se debe desechar el medicameto y el material no utilizado según los requisitos locales.
Precauciones en la preparación y administración: Se recomienda el uso de guantes para su manejo. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con la piel, se debe lavar la piel inmediatamente y abundantemente con agua y jabón. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con mucosas lavar con agua abundante. No es un fármaco vesicante. No existe un antídoto específico para la extravasación de
pemetrexed. Se han comunicado algunos casos de extravasación de pemetrexed, los cuales no fueron
valorados como graves por el investigador. La extravasación debe ser tratada según la práctica clínica
habitual con otros fármacos no vesicantes.
Fecha de aprobación/revisión de la ficha
Abril de 2005.