Acción y mecanismo

– [HIPOGLUCEMIANTE]. Exenatida es un péptido mimético de las incretinas, concretamente del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1).
Las incretinas forman parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la glucemia. Son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, incrementándose sus niveles en respuesta a la presencia de comida. Su efecto supone un incremento de la síntesis y liberación de insulina, dependiente de glucosa, por parte de las células beta de los islotes de Langerhans pancreáticos. Adicionalmente, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón (principal hormona hiperglucemiante) por las células alfa del páncreas. El aumento del cociente insulina/glucagón durante la hiperglucemia, disminuye la liberación hepática de glucosa en la fase posprandrial o en ayunas, consiguiendo una reducción de la glucemia.
Por otro lado, exenatida enlentece el vaciado gástrico, reduciendo la velocidad de absorción de la glucosa de los alimentos.
Parece ser que exenatida reduce el peso corporal, posiblemente debido a una disminución de triglicéridos, del apetito y un aumento de la saciedad.

Farmacocinética

Vía subcutánea:
– Absorción: la Cmáx, de 211 pg/ml, se alcanzó a las 2 h, mientras que el AUC fue de 1036 pg·h/ml.
– Distribución: tras la administración subcutánea el Vd fue de 28 l.
– Metabolismo: no se dispone de información sobre el metabolismo en humanos.
– Eliminación: estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y degradación proteolítica. El aclaramiento es de 9 l/h y el t1/2 de 2,4 h.
Farmacocinética en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: en casos de leve a moderados (Clcr: 30-80 ml/min), el aclaramiento de exenatida se redujo levemente en comparación con el aclaramiento en individuos con función renal normal (13 y 36%, respectivamente). El aclaramiento se redujo significativamente un 84% en pacientes con insuficiencia renal terminal (CLcr < 10 ml/min) en tratamiento con diálisis.

Indicaciones

– [DIABETES MELLITUS TIPO 2] en combinación con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, subcutánea:
* Dosis de inicio: 5 mcg dos veces al día durante al menos un mes (mejorando así la tolerabilidad).
* Dosis máxima: 10 mcg dos veces al día.
Cuando se añade a un tratamiento con metformina, se puede continuar con la dosis de metformina que se estaba administrando en ese momento, puesto que no se prevé un aumento del riesgo de hipoglucemia, comparado con el uso de metformina sola.
Cuando se añade a un tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de la sulfonilurea, reduciendo así el riesgo de hipoglucemia. También puede ser necesario el ajuste de la dosis de la sulfonilurea mediante el autocontrol de los niveles de glucosa.
– Niños: debido a la falta de experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años, se desaconseja su uso.
– Ancianos: en pacientes mayores de 70 años, el uso debe hacerse con precaución, y el aumento de dosis de 5 a 10 mcg debe hacerse con cuidado. La experiencia con pacientes mayores de 75 años es muy limitada.
Suspensión del tratamiento: en casos de empeoramiento de la función renal, se recomienda la interrupción del tratamiento. Ante la sospecha de pancreatitis aguda causada por exenatida u otro fármaco concomitante, interrumpir el tratamiento.
Reinstauración del tratamiento: no se debe reinstaurar la administración de exenatida a no ser que se descarte a ésta como la causa de alguno de estos 2 cuadros.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (Cl Cr 50-80 ml/min), no es necesario un ajuste de dosis. En casos de insuficiencia moderada (Cl Cr 30-50 ml/min) el aumento de dosis de 5 a 10 mcg debe hacerse con cuidado puesto que el aclaramiento puede verse disminuido en cierta medida. El uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (Cl Cr < 30 ml/min) no está recomendado (ver Precauciones).
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Administrar mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo siguiendo las instrucciones del prospecto.
Puede administrarse en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas (desayuno y cena normalmente). Nunca administrar después de la comida.
Si se olvida una inyección, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada, no administrar la dosis que se ha olvidado.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– No está recomendado el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (Cl Cr <30 ml/min).
– Alteraciones gastrointestinales graves, como [gastroparesia]. El uso en estos casos no esta recomendado, puesto que exenatida suele producir reacciones adversas gastrointestinales que pueden empeorar estas condiciones.

Precauciones

– No debe ser utilizado en pacientes con [DIABETES MELLITUS TIPO 1], para el tratamiento de la [CETOACIDOSIS DIABETICA] ni en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento con insulina debido a un fallo de las células beta pancreáticas, puesto que exenatida no es un sustituto de la insulina.
– [INSUFICIENCIA RENAL]. En insuficiencia renal terminal en tratamiento de diálisis, dosis únicas de 5 mcg aumentan la frecuencia y la gravedad de efectos adversos gastrointestinales. La experiencia en insuficiencia renal moderada es muy limitada. Por notificación espontánea se han registrado casos raros de alteraciones en la funcionalidad renal, incluyendo [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA], insuficiencia renal (casos agudos y empeoramiento de casos crónicos), necesitándose a veces de hemodiálisis. Algunos de estos casos pueden estar relacionados con situaciones que causan [DESHIDRATACION], como [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA], o incluso uso concomitante de fármacos que pueden afectar a la función renal y el estado de hidratación como IECA, ARAII, AINE y diuréticos. Monitorizar la función renal. Ante signos de disfunción renal, interrumpir el tratamiento con estos fármacos (incluida exenatida) y tomar medidas de soporte. Parece ser que estas alteraciones son reversibles.
– [PANCREATITIS AGUDA]. Han sido notificados casos raros de pancreatitis aguda, resolviendo con la interrupción del tratamiento y aplicando medidas de soporte. Se ha de informar al paciente de posibles síntomas característicos (dolor abdominal persistente y grave con o sin vómitos) e interrumpir el tratamiento ante la sospecha de de que éste u otros medicamentos concomitantes puedan estar causando el cuadro. Evaluar los niveles séricos de amilasa y lipasa, junto a un examen radiológico. Exenatida no debe reiniciarse si se confirma la pancreatitis, a no ser que se descarte como causa del cuadro. Otros factores de riesgo que pueden precipitar la pancreatitis son [HIPERTRIGLICERIDEMIA], [LITIASIS BILIAR] y [ALCOHOLISMO CRONICO].
– Hipoglucemia. Al combinar exenatida con una sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemias podría aumentar. Este incremento podría ser mayor en pacientes con insuficiencia renal leve. Para reducir el riesgo de hipoglucemias, debe considerarse reducir la dosis de la sulfonilurea.
– No ha sido estudiada, y por tanto no se recomienda, la administración concomitante de este medicamento con insulina, meglitinidas (repaglinida, nateglinida) o inhibidores de la alfa-glucosidasa (acarbosa). Los estudios con tiazolidinadionas (rosiglitazona) son limitados, y por tanto, tampoco es recomendable su asociación.
– La experiencia es limitada en pacientes con índice de masa corporal (IMC) < 25.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento debe conservarse en frigorífico (2-8 ºC) mientras no se haya comenzado a utilizar. A partir del momento en que se comienza a administrar, se puede conservar a temperaturas inferiores a 25 ºC por un período máximo de 30 días, siempre protegiendo de la luz al medicamento.
– El paciente debe ser instruido acerca del modo de preparar la dosis correcta de exenatida y de la forma de inyección antes de la primera administración.
– Este medicamento puede administrarse en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas (desayuno y cena normalmente).
– Nunca administrar después de la comida.
– Se debe desechar el medicamento si la solución presenta partículas o si aparece turbia o coloreada.
– Este medicamento debe administrarse por vía subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo. Nunca por vía intravenosa ni intramuscular.
– La aguja debe ser desechada después de cada inyección. Nunca guardar la pluma con la aguja puesta.
– Se aconseja ir cambiando los puntos de inyección tras cada administración.
– Se debe acudir al médico si el paciente presenta síntomas de hiperglucemia (visión borrosa, cansancio, exceso de orina, náuseas) o de hipoglucemia (sudoración, nerviosismo, hambre, palpitaciones, alteraciones visuales).
– Si se apreciasen síntomas de hipoglucemia, se aconseja administrar glucosa por vía oral según las recomendaciones del médico. El paciente deberá llevar siempre encima una fuente de glucosa (sobres de azúcar, caramelos con azúcar).
– El paciente debe acudir al medico si apareciesen síntomas de pancreatitis aguda (dolor abdominal grave y persistente con o sin vómitos), o de deshidratación intensa motivada por vómitos y diarrea (cansancio, hipotensión, oliguria, mucosas secas).
– Los pacientes deben continuar con su dieta habitual, con una distribución regular de la ingesta de glúcidos. En caso de sobrepeso, se debe continuar la dieta de restricción calórica.
– Se aconseja realizar ejercicio de forma moderada pero frecuente.
– Se aconseja tener una higiene personal adecuada, sobre todo de los pies, para evitar la aparición de ulceraciones.
– Se aconseja no consumir bebidas alcohólicas, debido al riesgo de hipoglucemia.
– Se debe advertir al médico de la toma de cualquier otro medicamento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Si el paciente inicialmente esta en tratamiento con una sulfonilurea, a la que se añade este medicamento, puede ser necesario un ajuste de dosis de la sulfonilurea ante el riesgo de hipoglucemia.
– Se deben controlar periódicamente los niveles de glucemia y de hemoglobina glicosilada para determinar la eficacia del tratamiento y su posible interacción con otros tratamientos concomitantes.
– Ante la sospecha de un coma hipoglucémico, administrar de inmediato glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.
– Si el control de la glucemia no es óptimo o si el paciente muestra tendencia a episodios de hiperglucemia o hipoglucemia, antes de considerar el ajuste de la dosis de exenatida es esencial revisar los puntos y las técnicas de inyección, el manejo y el funcionamiento de los dispositivos de inyección así como los hábitos dietéticos, además de factores que pueden aumentar la tendencia a la hiperglucemia (fiebre elevada, traumatismo grave, hipertiroidismo, cirugía mayor) o hipoglucemia (ejercicio intenso, insuficiencia renal y/o hepática o hipotiroidismo).
– Se debe vigilar la aparición de posibles signos de reacciones alérgicas, pancreatitis aguda y alteraciones renales.
– Es aconsejable vigilar el peso del paciente.

Interacciones

Puesto que exenatida enlentece el vaciado gástrico, la absorción (en velocidad y magnitud) de medicamentos concomitantes orales puede verse afectada. Este efecto puede conllevar mayor riesgo en medicamentos con estrecho margen terapéutico. Si éstos son medicamentos que requieren ser administrados con alimento, se recomienda que la toma se haga con una comida en la que no se administre exenatida.
Para los medicamentos orales que requieren una absorción rápida o cuya eficacia depende de alcanzar un umbral de concentración determinado (antibióticos o anticonceptivos orales), se recomienda administrarlos al menos 1 hora antes de la inyección de exenatida.
Los medicamentos susceptibles de degradación gástrica y que son formulados con cubiertas gastrorresistentes, deben ser administrados al menos 1 hora antes o 4 o más horas después de la inyección de exenatida.
– Paracetamol. La exenatida podría disminuir el AUC y Cmax del paracetamol al enlentecer el vaciado gástrico. Esta interacción no fue significativa si se tomaba paracetamol una hora antes de exenatida.
– Estatinas (lovastatina).La exenatida podría reducir la Cmáx y AUC de lovastatina. A pesar de que no parece que esto altere los perfiles lipídicos, es recomendable su monitorización y la evaluación de la necesidad de aumentar la dosis de los inhibidores de la HMG CoA reductasa.
– Fármacos que pueden cuasar deshidratación y alteraciones renales (IECA, ARAII, AINE y diuréticos). Puesto que exenatida puede provocar alteraciones de la función renal y deshidratación (consecuencia de reacciones adversas gastrointestinales), el uso concomitante de estos fármacos aumenta el riesgo de que aparezca insuficiencia renal. Monitorizar la función renal. Si fuera necesario interrumpir la administración de exenatida o cualquiera de los fármacos que pueden ser causantes del deterioro.
– Anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol). Se han registrado casos de aumentos en el INR con episodios hemorrágicos. Aunque el mecanismo es desconocido, es recomendable monitorizar de forma estrecha el INR y posibles hemorragias.
– Fármacos con efectos hipoglucemiantes (beta-bloqueantes, IECA y otros antidiabéticos). Potenciación del efecto, con riesgo de hipoglucemias. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Fármacos con efectos hiperglucemiantes (diazóxido, caletcolaminas, estrógenos, isoniazida, fenitoína, fenotiazinas, nifedipino,corticosteroides y diuréticos tiazídicos). Disminución de la eficacia del antidiabético. Precaución y monitorizar glucemia. Si fuese necesario, puede tener que ajustarse la dosis del antidiabético durante el tratamiento concomitante y cuando éste se interrumpa.
– Alcohol etílico. El alcohol puede dar lugar a variaciones impredecibles de la glucemia, siendo especialmente peligrosa la hipoglucemia. Se aconseja evitar su asociación.
No se espera que exenatida tenga ningún efecto clínicamente relevante en relación con la farmacocinética de metformina o sulfonilureas. Por lo tanto, no es necesaria ninguna restricción en la hora de la toma de estos medicamentos junto con la inyección de exenatida.
Cuando se administró digoxina o lisinopril 30 min después de exenatida, se observó un retraso en el tmáx de aproximadamente 2 h. Puesto que no se observaron efectos clínicamente relevantes sobre Cmáx o AUC, se espera que su eficacia no se vea afectada, por lo que no es necesario realizar ajustes posológicos.

Embarazo

Categoría C de la FDA. En animales hay estudios que demuestran toxicidad cuando altas dosis son administradas durante la mitad de la gestación (efectos sobre el esqueleto, disminución del crecimiento fetal en ratones y conejos) y durante los últimos estadios de gestación y la lactancia (crecimiento neonatal reducido en ratones). Se desconoce el riesgo potencial en humanos, por lo que la administración de exenatida durante el embarazo no se recomienda. Se recomienda el uso de insulina en su lugar.
Debido a la existencia de datos que sugieren una relación entre los niveles anormales de glucosa y la aparición de malformaciones congénitas, se recomienda controlar estrechamente la glucemia materna.
Si una paciente se quiere quedar embarazada, o se queda embarazada, se debe suspender el tratamiento con este fármaco.

Lactancia

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche, y las posibles consecuencias que esto podría tener para el lactante. Por tanto, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar la utilización de exenatida.

Ancianos

No se han descrito problemas específicos en ancianos aunque en pacientes mayores de 70 años, el uso debe hacerse con precaución. La experiencia con pacientes mayores de 75 años es muy limitada.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y/o manejar maquinaria. Cuando se asocie exenatida con una sulfonilurea, el paciente debe ser advertido del riesgo de hipoglucemias y de las precauciones a tomar en caso de que se maneje maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles.

Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados con placebo y con insulina, la reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue las nauseas (40-50%). Muchos de estos episodios solo fueron de leve a moderados, dependiendo de la dosis. Con el uso continuado del medicamento la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de los casos. El abandono debido a reacciones adversas fue de un 8% (frente a un 3% en pacientes tratados con placebo y 1% en los tratados con insulina). Las nauseas fueron la reacción adversa que mas frecuentemente originó el abandono del tratamiento (4% de los pacientes). Los vómitos se relacionaron con un 1% de abandonos. En cambio, en pacientes del grupo control con placebo o insulina, las nauseas y vómitos solo produjeron un abandono de <1%.
Las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos controlados a largo plazo, y las recogidas por notificación espontánea fueron las siguientes:
– Digestivas: muy frecuentes (>10%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [DIARREA]. Estas reacciones pueden originar casos de [DESHIDRATACION]. Frecuentes (1-10%): [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL], [ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFAGICO], [DISTENSION ABDOMINAL]. Además, por notificación espontánea se han registrado casos de [FLATULENCIA], [ESTREÑIMIENTO] y [PANCREATITIS AGUDA] (ver Precauciones).
– Neurológicas/psicológicas: frecuentes (1-10%): [CEFALEA] y [MAREO]. Por notificación espontánea se han registrado casos de [TRASTORNOS DEL GUSTO], [SOMNOLENCIA].
– Genitourinarias: Se han registrado casos de alteración de la función renal, incluyendo [INSUFICIENCIA RENAL] (casos agudos y empeoramiento casos crónicos), [INCREMENTO DE LOS VALORES DE CREATININA SERICA]. Estos cuadros pueden estar relacionados con situaciones de deshidratación (ver Precauciones).
– Alérgicas/dermatológicas: frecuentes (1-10%): [EXCESO DE SUDORACION]. Por notificación espontánea se han registrado casos muy raros de [ANAFILAXIA] y de [MACULAS], [PAPULAS], [PRURITO], [URTICARIA], [ANGIOEDEMA]. Se ha notificado un 5% de reacciones en el lugar de inyección, habitualmente leves y sin que originen abandonos del tratamiento.
Puesto que los medicamentos peptídicos son potencialmente inmunogénicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento. En la mayoría de los casos que se registraron, los niveles de anticuerpos disminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas. En los pacientes que desarrollaron anticuerpos, la incidencia y tipo de reacciones adversas que se describieron fue igual a aquellos sin anticuerpos. La única diferencia que se encontró fue la respuesta glucémica al tratamiento en ensayos controlados con placebo. En el 38% de los pacientes, aquellos que presentaron un titulo de anticuerpos bajo, el nivel de control glucémico fue comparable al grupo que no desarrolló anticuerpos. Sin embargo, del 6% de pacientes que presentaba títulos altos de anticuerpos, la mitad (un 3% del total) no presentaron respuesta glucémica aparente al tratamiento.
– Metabólicas: muy frecuentes (>10%): [HIPOGLUCEMIA] en pacientes tratados junto con una sulfonilurea (con o sin metformina) es mas frecuente respecto a placebo (la incidencia aumentó en un 23,5 % y 25,2 % frente a 12,6 % y 3,3 % en placebo). Parece ser dependiente de la dosis tanto de este medicamento como de la sulfonilurea. La mayoría de los casos fueron de leve a moderados, y se corrigieron con la administración oral de hidratos de carbono.
– Generales: Frecuentes (1-10%): [ANOREXIA], [NERVIOSISMO], [ASTENIA].
En ensayos clínicos controlados con insulina como comparador en los que metformina y sulfonilurea fueron medicamentos concomitantes, la incidencia de hipoglucemia, dolor de cabeza, hiperhidrosis y astenia fue similar para los pacientes tratados con insulina y con exenatida.

Sobredosis

Síntomas: náuseas y vómitos graves. Hipoglucemia.
Tratamiento: tratamiento de soporte. Ante un coma hipoglucémico, administrar de inmediato glucosa al 50%, seguida de infusión de glucosa al 10%, manteniendo los niveles de glucosa por encima de 100 mg/dl.

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con ningún otro.

Periodo de validez

En uso, máximo 30 días.

Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2 – 8 ºC). No congelar.
En uso, conservar por debajo de 25 ºC.
Guardar la pluma, sin la aguja puesta, con la capucha para protegerla de la luz.

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

La aguja debe ser desechada después de cada inyección.
Este medicamento debe ser usado por una única persona, siguiendo las instrucciones de uso del prospecto.
No usar si aparecen partículas o si la solución aparece turbia o coloreada.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

2008, Julio.