Acción y mecanismo

– [ANTIINFLAMATORIO], [ANALGESICO], [ANTIPIRETICO], [INHIBIDOR SELECTIVO DE LA CICLOOXIGENASA 2 (COX-2)].
– Es un pirazol diaril sustituido, químicamente similar a otras sulfonamidas no arilaminas (ej: tiazidas, furosemida).
– La ciclooxigenasa es la responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, COX-1 y COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzima que es inducida por estímulos pro-inflamatorios y se ha postulado que es la principal responsable de la síntesis de prostanoides mediadores del dolor, inflamación y fiebre. La COX-2 probablemente también está implicada en la ovulación, en la implantación y en el cierre del ductus arterioso, en la regulación de la función renal y en funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). También puede jugar un papel en la cicatrización de las úlceras. Se ha detectado la presencia de la COX-2 en el hombre en el tejido que rodea a las úlceras gástricas, pero no se ha establecido su relevancia para la cicatrización de las mismas.
– El celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del intervalo de dosis utilizado en la práctica clínica (200-400 mg/día). En este intervalo de dosis en voluntarios sanos no se observó una inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 (valorada como inhibición ex vivo de la formación de Tromboxano B2).
– Efectos hematológicos: Tras altas dosis de celecoxib se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación de tromboxano B2. No obstante, la administración de dosis múltiples de 600 mg dos veces al día, no ejerció ningún efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con placebo.

Farmacocinética

Vía oral:
– Absorción. Se absorbe bien, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas en torno a las 2-3 horas. Su administración con alimentos (comida rica en grasas) retrasa su absorción alrededor de una hora.
– Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es del 97% a concentraciones plasmáticas terapéuticas y no se une de forma preferente a los eritrocitos. Las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5 días de tratamiento.
– Metabolismo: Celecoxib se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación, oxidación y una cierta glucuronidación, con formación de metabolitos inactivos. Los metabolitos principales encontrados en la circulación no presentan una actividad inhibitoria detectable sobre la COX-1 ó la COX-2. La actividad farmacológica se debe al principio activo original.
El metabolismo de Fase I es catalizado principalmente por el CYP2C9. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Menos del 1% de la población presenta una capacidad metabolizadora lenta y una disminución de la actividad de la enzima. En estos pacientes las concentraciones de celecoxib en plasma pueden incrementarse notablemente. Los pacientes que presenten una metabolización lenta por el CYP2C9 deben ser tratados con precaución.
– Eliminación. Menos del 1% de la dosis se excreta inalterada por orina. La semivida de eliminación es de 8-12 horas.
– Edad, sexo y raza: La concentración plasmática del celecoxib se ve aumentada aproximadamente en un 100% en mujeres de edad avanzada (> 65 años). No se encontraron diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de celecoxib entre ancianos de raza negra y de raza caucasiana.
– Insuficiencia hepática: Los pacientes con una insuficiencia hepática leve presentaron un incremento medio del 53% en la Cmax y del 26% en la AUC del celecoxib. Los correspondientes valores en pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron del 41% y del 146%, respectivamente. La capacidad metabólica en los pacientes con insuficiencia leve o moderada estuvo muy bien correlacionada con sus valores de albúmina. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25 – 35 g/L), el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/L) y celecoxib está contraindicado en este grupo de pacientes.
– Insuficiencia renal: La farmacocinética del celecoxib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal pero es poco probable que esté muy alterada en estos pacientes. Por tanto se aconseja precaución cuando se traten pacientes con insuficiencia renal. El celecoxib está contraindicado en la insuficiencia renal grave.

Indicaciones

– [ARTROSIS], [ARTRITIS REUMATOIDE]: Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide.
La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe estar basada en la valoración individual de los riesgos globales de cada paciente (ver Contraindicaciones y Precauciones).

Posología

DOSIFICACIÓN:
Adultos, oral:
– Artrosis: Dosis inicial diaria recomendada de 200 mg/24 horas ó 100 mg/12 horas. En algunos pacientes se puede incrementar a 200 mg/12 horas para aumentar la eficacia. Si tras 2 semanas no se observa beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas.
– Artritis Reumatoide: Dosis diaria inicial recomendada es de 100 mg/12 horas. Si fuera necesario se puede incrementar a 200 mg/12 horas. Si tras 2 semanas de tratamiento no se observa incremento del beneficio terapéutico, se considerarán otras alternativas terapéuticas.
– La dosis máxima recomendada es de 400 mg para ambas indicaciones.Dosis superiores a la máxima aconsejada aumentan las reacciones adversas (edema, retención hidrosalina, etc) y podrían presentar un mayor riesgo de accidente cardiovascular grave.
Niños, oral: No está indicado el uso de celecoxib en niños.
Ancianos, oral: Se recomienda utilizar inicialmente la dosis de 200 mg al día. Si fuera necesario y posible, se podría incrementar a 200 mg/12 horas. Se deberá tener especial precaución con los ancianos de peso inferior a 50 Kg.
Posología en situaciones especiales:
– Insuficiencia renal: Se dispone de experiencia limitada en la administración de celecoxib a los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución.
– Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada establecida (albúmina sérica de 25-35 mg/ml), el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. En estos pacientes la experiencia está limitada a cirróticos.
NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN:
Se puede administrar con o sin alimento.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo, [ALERGIA A SULFAMIDAS] o a cualquiera de los excipientes.
– [ALERGIA A SALICILATOS] o [ALERGIA A AINES (ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES)]: Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).
– [ULCERA PEPTICA] activa o [HEMORRAGIA DIGESTIVA]: Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior como perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH), algunas de ellas con consecuencias mortales, en pacientes tratados con celecoxib.
– [ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL], [COLITIS ULCEROSA], [ENFERMEDAD DE CROHN].
– [ISQUEMIA CEREBRAL], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [ARTERIOPATIA PERIFERICA]
– Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/L o Child-Pugh > 10).
– Insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.
– Lactancia y embarazo: Celecoxib causa malformaciones en animales durante el embarazo. El riesgo potencial en humanos durante el embarazo es desconocido, pero no puede excluirse.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] o [INTOLERANCIA A GALACTOSA], insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones

– [INSUFICIENCIA RENAL]: Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. En condiciones de perfusión renal comprometida, la administración de rofecoxib puede producir una reducción de la formación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo renal. Los pacientes con mayor riesgo de presentar esta respuesta son los que padecen de antemano alteraciones significativas de la función renal, insuficiencia cardíaca no compensada o [CIRROSIS HEPATICA]. En estos pacientes se debe considerar la monitorización de la función renal. En insuficiencia renal grave ver contraindicaciones.
– Se recomienda precaución en el caso de pacientes con alto riesgo de complicaciones digestivas asociadas a los AINE, pacientes de edad avanzada, pacientes que estén recibiendo algún otro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico, y pacientes con antecedentes de enfermedad digestiva, como úlcera y hemorragia digestiva.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA], [DISFUNCION VENTRICULAR] izquierda o [HIPERTENSION ARTERIAL], y en pacientes con edema preexistente por cualquier otra razón, ya que la inhibición de las prostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retención de líquidos.
También se requiere precaución en pacientes que tengan un tratamiento con diuréticos.
– Cuando prescriba este medicamento debe de tener especial precaución si los pacientes presentan factores de riesgo cardiovasculares como [HIPERTENSION ARTERIAL], [DISLIPEMIA], [DIABETES], o bien, tiene [DEPENDENCIA DEL TABACO]. Así mismo, se deberá tener especial precaución en los pacientes con [ENFERMEDAD OCLUSIVA ARTERIAL PERIFERICA].
– [DESHIDRATACION]: debido sus efectos sobre las prostaglandinas renales, se aconseja rehidratar al paciente antes de administrar este medicamento.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Excepcionalmente, se han observado alteraciones de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática moderada el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. En insuficiencia hepática grave ver contraindicaciones.
– Celecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene lactosa. La ingesta de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con diabetes mellitus y con intolerancia a ciertos azúcares.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.
– Este medicamento puede tomarlo con o sin alimento. No obstante, es mejor tomarlo con las comidas si siente molestias gástricas.
– Se recomienda no sobrepasar la dosis diaria recomendada.
– No tome otros medicamentos sin el consentimiento del médico o farmacéutico, incluyendo los que no precisan receta médica.
– Advierta al paciente que lo notifique a su médico si experimenta retención de líquido o edema, dificultad respiratoria o algún signo de hemorragia.
– Advierta al paciente que sin el consentimiento de su médico no tome este u otros antiinflamatorios junto a ácido acetilsalicílico debido al mayor riesgo de efectos adversos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto sobre la función plaquetaria.
– Dado que celecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, los tratamientos antiagregantes (p. ej., ácido acetilsalicílico) no deben ser interrumpidos. Debe advertirse que el uso concomitante de celecoxib con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (81 mg) resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con el uso de ácido acetilsalicílico solo a dosis bajas.
– Este medicamento debe de dejar de administrarse al primer signo de hipersensibilidad. Durante el tratamiento con AINE, incluyendo celecoxib, se han comunicado reacciones cutáneas graves, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. En pacientes recibiendo celecoxib, se han comunicado reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia y angioedema).
– Un paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en quien se haya obtenido un resultado anormal de las pruebas de función hepática, debe ser evaluado por si dichos resultados anormales persisten. Si se detecta que los resultados de las pruebas de función hepática se mantienen anormales (tres veces el límite superior de la normalidad), debe suspenderse el tratamiento..
– La utilización de celecoxib a dosis iguales o mayores a 400 mg diarios está relacionada con una mayor incidencia de reacciones adversas graves, por lo que se recomienda no utilizar esta dosis salvo que sea necesario. En ningún caso se aconseja utilizar dosis superiores a 400 mg/24 horas.
– Se aconseja vigilancia clínica al aumentar la dosis, debido al posible incremento de reacciones adversas con dosis mayores.
– Se aconseja utilizar la dosis más baja con la que se obtengan efectos beneficiosos y que la duración del tratamiento sea la más corta posible: se ha demostrado que los riesgos cardiovasculares aumentan con la dosis y con el uso continuado del tratamiento. La necesidad del tratamiento debe ser evaluada periódicamente, especialmente en los pacientes con artrosis.
– El uso concomitante con ácido acetilsalicílico, incluso a dosis bajas, incrementa el riesgo de úlcera gastrointestinal y de sus complicaciones. No se ha demostrado una diferencia significativa en la seguridad digestiva entre los inhibidores selectivos de la COX-2 má ácido acetilsalicílico en comparación con otros AINE (diclofenaco, ibuprofeno…) más ácido acetilsalicílico a largo plazo.

Interacciones

– Anticoagulantes: Puede elevar el indice del tiempo de protrombina (INR), por lo que se aconseja monitorizaciones periódicas, especialmente si se elevan las dosis. Se han comunicado acontecimientos hemorrágicos asociados a aumentos del tiempo de protrombina, algunos de ellos fatales, sobre todo en pacientes ancianos que estaban tomando celecoxib al mismo tiempo que warfarina.
– Antihipertensivos: Los AINES pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos. Como con los AINES, cuando se asocien inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II con celecoxib puede incrementarse el riesgo de insuficiencia renal aguda.
– Acido acetilsalicílico: al igual que otros AINE, cuando se administra celecoxib concomitantemente con ácido acetilsalicílico a dosis bajas, se ha observado un riesgo incrementado de ulceración gastrointestinal o de otras complicaciones gastrointestinales en comparación con la utilización de celecoxib solo.
– Ciclosporina, tacrolimus: Se ha indicado que la administración conjunta de AINES y ciclosporina o tacrolimus aumenta el efecto nefrotóxico de la ciclosporina y del tacrolimus. Debe monitorizarse la función renal cuando se asocie celecoxib con cualquiera de estos medicamentos.
– Celecoxib es un inhibidor del CYP2D6. Durante el tratamiento con celecoxib, las concentraciones plasmáticas del sustrato del CYP2D6 dextrometorfano se incrementaron en un 136%. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de esta enzima pueden incrementarse cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Ejemplos de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Puede ser necesario reducir la dosis de los sustratos del CYP2D6, cuya dosis se establece individualmente, cuando se inicie el tratamiento con celecoxib, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza.
– Los estudios in vitro han demostrado que celecoxib presenta un cierto potencial para inhibir el metabolismo catalizado por el CYP2C19. La importancia clínica de este hallazgo in vitro es desconocida. Ejemplos de medicamentos que se metabolizan por el CYP2C19 son el diazepam, el citalopram y la imipramina.
– Metotrexato: En pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética (aclaramiento plasmático o renal) del metotrexato (en dosis reumatológicas). Sin embargo, se debe considerar una adecuada monitorización de la toxicidad relacionada con el metotrexato cuando se asocien estos dos fármacos.
– Litio: En voluntarios sanos, la administración conjunta de 200 mg de celecoxib dos veces al día con 450 mg de litio dos veces al día dio como resultado un incremento medio de un 16% en la Cmax y de un 18% en el AUC del litio.
– Inhibidores del CYP2C9 como el Fluconazol: Puesto que el celecoxib se metaboliza predominantemente por el CYP2C9, debe utilizarse a la mitad de la dosis recomendada en pacientes que estén recibiendo fluconazol. El uso concomitante de una dosis única de 200 mg de celecoxib y de 200 mg una vez al día de fluconazol, da lugar a un incremento medio del 60% en la Cmax y del 130% en el AUC del celecoxib.
– Inductores del CYP2C9 como Rifampicina, la carbamazepina y barbituratos: La utilización simultánea de inductores del CYP2C9 puede reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib.

Análisis clínicos

Elevaciones de transaminasas (SGOT y SGPT), creatinina sérica y de BUN.

Embarazo

Categoría C(D). Los estudios en animales (ratas y conejos) han demostrado toxicidad durante la reproducción, incluyendo malformaciones. No se dispone de datos clínicos en embarazos expuestos a celecoxib. El riesgo potencial en humanos durante el embarazo es desconocido, pero no puede excluirse. Celecoxib, como otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede producir inercia uterina y cierre prematuro del ductus arteriosus durante el último trimestre del embarazo. Celecoxib está contraindicado en el embarazo y en mujeres que puedan quedarse embarazadas. Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento con celecoxib, debe interrumpirse dicho tratamiento.

Lactancia

– No hay estudios sobre la excreción de celecoxib en leche humana. Celecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes alcanzando concentraciones similares a las obtenidas en el plasma. Uso no recomendado en madres lactantes.

Niños

– Ausencia de experiencia clínica en este grupo de edad. Uso no recomendado.

Ancianos

– El compromiso de la función renal o hepática y especialmente la disfunción cardíaca es más probable en los ancianos, en los que se debe utilizar la dosis mínima efectiva y, por tanto, debe mantenerse una supervisión médica adecuada.

Efectos sobre la conducción

– Algunos pacientes han experimentado mareo, vértigo o somnolencia por lo que se debe aconsejar al paciente que no conduzca hasta conocer como le afecta este medicamento,

Reacciones adversas

Los efectos secundarios que se indican aparecieron en una proporción igual o mayor que con placebo, y la tasa de abandonos debida a efectos secundarios fue del 7,1% en pacientes que recibieron celecoxib y del 6,1% en los que recibieron placebo.
– Trastornos generales: (1-10%): [EDEMA MALEOLAR], [EDEMA].
– Gastrointestinales: (1-10%) [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [DISPEPSIA], [FLATULENCIA]. (0.1-1%): [ESTREÑIMIENTO], [AEROFAGIA], [GASTRITIS], [ESTOMATITIS], [VOMITOS]. (<0.01%) [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [PANCREATITIS AGUDA], [COLITIS]/agravamiento de la colitis. (0.01%): [ULCERA PEPTICA], [ULCERA ESOFAGICA], [DISFAGIA], [PERFORACION INTESTINAL], [ESOFAGITIS], [MELENA].
– Cardiovasculares: (0.1-1%): [PALPITACIONES], [HIPERTENSION ARTERIAL]. (<0.01%) [INSUFICIENCIA CARDIACA], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [VASCULITIS].
– Psiquiátricos: (1-10%) [INSOMNIO]. (0.1-1%) [ANSIEDAD], [DEPRESION], [ASTENIA]. (<0.01%) [CONFUSION], [ALUCINACIONES].
– Sistema nervioso: (1-10%) [VERTIGO]. (0.1-1%): [VISION BORROSA], [PARESTESIA]. (<0.1%) [ATAXIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO]. (<0.01%) agravamiento de la epilepsia, [MENINGITIS ASEPTICA], [AGEUSIA],[TRASTORNOS DEL OLFATO].
– Infecciones e infestaciones: (1-10%) [SINUSITIS], [OBSTRUCCION DE VIAS RESPIRATORIAS]. (0.1-1%). [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO].
– Sanguíneas: (0.1-1%): [ANEMIA]. (<0.1%): [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA]. (< 0.01%): [PANCITOPENIA].
– Metabolismo: (0.1-1%): [HIPERPOTASEMIA].
– Otorrinolaringológicos: (0.1-1%): [TINNITUS]. (<0.01%) [SORDERA].
– Respiratorios: (1-10%): [FARINGITIS], [RINITIS]. (0.1-1%): [TOS SECA], [DISNEA]. (<0.01%) [ESPASMO BRONQUIAL].
– Hepatobiliares: (0.1-1%): [HEPATOTOXICIDAD]. (<0.01%) [HEPATITIS], [ICTERICIA], [INSUFICIENCIA HEPATICA].
– Dermatológicas/hipersensibilidad: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. (0.1-1%): [URTICARIA]. (0.1-0.01%): [ALOPECIA], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD]. (< 0.01%) [ANAFILAXIA], [ANGIOEDEMA], informes aislados de exfoliación de la piel, incluyendo: [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], [ERITEMA MULTIFORME].
– Musculoesqueléticos: (0.1-1%): [CALAMBRES MUSCULARES] en las piernas. (<0.01%) [MIOSITIS].
– Renales: (<0.01%) [INSUFICIENCIA RENAL AGUDA], [NEFRITIS INTERSTICIAL].
– Aparato reproductor y de la mama:(<0.01%) [TRASTORNOS DEL CICLO MENSTRUAL].
– Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: SGOT y SGPT aumentadas, creatinina aumentada, BUN aumentado.
– Trastornos vasculares. (0.1-1%): [HIPERTENSION ARTERIAL]; (< 0.01%):[VASCULITIS]

Sobredosis

– Síntomas: Se carece de experiencia clínica en casos de sobredosificación. Se han administrado a sujetos sanos, dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg dos veces al día durante nueve días, sin efectos adversos clínicamente significativos.
– Tratamiento: En el caso de sospecha de sobredosificación, deberá instituirse el tratamiento médico de apoyo adecuado, por ej. eliminación del contenido gástrico, supervisión clínica y, si fuera necesario, institución de tratamiento sintomático. No es probable que la diálisis sea un método eficaz de eliminación del fármaco debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas.

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

– Junio de 2006.