Mabcampath 30 mg/ml 3 viales 1 ml solu perfusion
Acción y mecanismo
El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1k que es capaz de reconocer el antígeno humano CD52, una glucoproteína de membrana expresada prácticamente en el 100% de los casos leucemia linfocítica crónica, así como en la mayoría de los casos de linfomas no hodgkinianos. Este marcado biológico se encuentra presente en más del 95% de todos los linfocitos (B y T) y monocitos, tanto normales como malignos, presentes en sangre periférica. Sin embargo, no se detecta en otras células sanguíneas, tanto de la serie banca como de la roja, con la excepción de un pequeño porcentaje (inferior al 5%) de granulocitos.
Tras su unión altamente selectiva a los receptores CD52, el alemtuzumab es capaz de provocar la lisis de las células implicadas. Este proceso es mediado por la fijación del complemento y de la citotoxicidad mediada por células, dependientes de anticuerpos. No se ha observado ningún efecto pernicioso sobre células madres hematopoyéticas o progenitoras.
Farmacocinética
Tras la administración de dosis intravenosas aisladas de 7,5 mg, 24 mg o 75 mg, la concentración sérica máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) mostraron una proporcionalidad relativa a la dosis. La vida media osciló entre 23 – 30 horas.
El perfil farmacocinético y farmacodinámico, administrado como perfusión intravenosa de 30 mg 3 veces por semana, se evaluó en un ensayo multicéntrico que incluyó a pacientes con NHL y con LLC, que fueron tratados durante un máximo de 12 semanas. En los pacientes con LLC, los niveles pico y valle de alemtuzumab aumentaron durante las primeras semanas de tratamiento, y a continuación se aproximaron al estado estacionario alrededor de la semana 6. La elevación de la concentración sérica se correspondía con una considerable reducción de la linfocitosis maligna. Los pacientes que presentaban recuentos basales periféricos de linfocitos ³ 30.000/µl tenían unos niveles pico y valle significativamente menores durante las primeras 4 – 5 semanas de tratamiento en comparación con los pacientes que presentaban unos recuentos de linfocitos £ 30.000/µl. Esto sugiere que la linfocitosis maligna es un compartimento en la sangre en el que se concentra. A medida que la linfocitosis maligna se reduce, este compartimento se elimina, y los niveles pico y valle séricos aumentan. Es probable que la variabilidad interpaciente de la farmacocinética se deba en parte a diferencias en la carga tumoral y a la distribución de la carga tumoral entre los pacientes.
Indicaciones
– [LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA]: Tratamiento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que han sido tratados con agentes alquilantes y en los que no se ha logrado una respuesta completa o parcial, o que sólo han logrado una remisión de corta duración (menos de 6 meses) tras el tratamiento con fosfato de fludarabina
– Tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica crónica de célulasB en pacientes en los que la combinación con citarabina no es apropiada.
Posología
Adultos:
Durante la primera semana de tratamiento, debería ser administrado a dosis crecientes: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada. Posteriormente, la dosis recomendada es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta un máximo de 12 semanas.
En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3 – 7 días. No obstante, si aparecen reacciones adversas graves (especialmente hipotensión, rigidez, fiebre o broncoespasmo) con la dosis de 3 mg o de 10 mg, se debería repetir cada día la administración de éstas dosis hasta que sean bien toleradas antes de seguir aumentando la dosis.
La mayoría de las respuestas importantes se han logrado con tratamientos de 4 a 12 semanas de duración. Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio para una respuesta completa, se debería interrumpir la administración y monitorizar al paciente. Si un paciente mejora (es decir, muestra una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y a continuación se mantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más, se debería interrumpir la administración y monitorizar al paciente. El tratamiento debería ser interrumpido si existe evidencia de progresión de la enfermedad.
En caso de infección grave o de toxicidad hematológica grave, se debería interrumpir la administración hasta que el acontecimiento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administración en los pacientes en los que el recuento de plaquetas sea < 25.000/µL o en los que muestren una caída en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a < 250/µL. El tratamiento se puede reiniciar una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad.
– Niños y adolescentes (menores de 17 años): No se han llevado a cabo estudios.
– Ancianos (mayores de 65 años): Las recomendaciones son las mismas que para los adultos. Los pacientes deberían ser monitorizados cuidadosamente.
– Pacientes con afectación renal o hepática: No se recomienda el tratamiento.
– Normas para la correcta administración: Debería ser administrado bajo la supervisión de un médico experto en el uso de tratamientos anticancerosos.
Todas las dosis se deberían administrar por vía endovenosa en perfusión, durante un período aproximado de 2 horas.
Los pacientes deberían ser premedicados con un antihistamínico y un analgésico adecuados, antes de administrarles la primera dosis en cada incremento, y antes de proceder a las subsiguientes perfusiones, según esté indicado desde el punto de vista clínico.
Se debería administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antivírico a todos los pacientes durante todo el tratamiento y una vez concluido éste.
Si el tratamiento se ha interrumpido durante más de 7 días, el tratamiento con MabCampath se debe iniciar nuevamente mediante incremento progresivo de la dosis.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad o reacciones de tipo anafiláctico al alemtuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes.
– [INFECCION] sistémica activa.
– [SIDA]. Pacientes infectados por el VIH.
– Pacientes que presentan [NEOPLASIA] secundaria activa.
Precauciones
– Las reacciones adversas agudas, que pueden ocurrir durante el incremento inicial de la dosis a causa de la liberación de citocinas, incluyen hipotensión, rigidez, fiebre, disnea, escalofríos y erupciones cutáneas. Si estos acontecimientos son moderados o graves, se debería mantener la dosificación al mismo nivel antes de aumentarla, administrando la premedicación adecuada, hasta que cada dosis sea bien tolerada. Si el tratamiento se interrumpe durante más de 7 días, la administración se debería reiniciar con un aumento gradual de la dosis.
[CARDIOPATIA ISQUEMICA], [ANGINA DE PECHO]: En pacientes tratados con alemtuzumab han aparecido episodios pasajeros de hipotensión. Se debería tener precaución al tratar pacientes con cardiopatía isquémica, angina de pecho y/o en pacientes que están siendo tratados con fármacos antihipertensivos.
– Se recomienda que los pacientes sean premedicados con un antihistamínico y un analgésico por vía oral 30 minutos antes del primer tratamiento con alemtuzumab, a dosis de 3 mg, antes de cualquier incremento de la dosis, y posteriormente, según esté indicado clínicamente. Se recomienda administrar 50 mg de difenhidramina y 500 mg de paracetamol como premedicación. En los casos en que los acontecimientos graves relacionados con la perfusión previenen el incremento de la dosis, el tratamiento previo con 200 mg de hidrocortisona puede ser útil para reducir las reacciones relacionadas con la perfusión.
– Infecciones: De forma inevitable aparece una importante depleción de linfocitos, un efecto farmacológico esperado de alemtuzumab, y puede ser de duración prolongada. Los recuentos de linfocitos CD4 y CD8 comienzan a aumentar al interrumpir el tratamiento, pero pueden no volver a los niveles basales durante periodos de tiempo superiores a un año. Esto puede predisponer a los pacientes a presentar infecciones oportunistas. Es muy recomendable iniciar una profilaxis antiinfecciosa (trimetoprim/sulfametoxazol u otra profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) más un agente efectivo contra herpesvirus por vía oral, como famciclovir) durante el tratamiento, y mantenerla durante un período mínimo de 2 meses tras la interrupción del tratamiento. Si aparece una infección grave, se debería interrumpir el tratamiento hasta su resolución. El tratamiento se puede iniciar de nuevo una vez resuelto el proceso.
– Toxicidad hematológica: con frecuencia aparece una neutropenia pasajera, de grado 3 o 4, a las 5 – 8 semanas de iniciado el tratamiento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuencia una trombopenia pasajera, de grado 3 o 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en la mayoría de los pacientes. Por tanto, está indicado efectuar una monitorización hematológica de los pacientes. Si aparece un cuadro de toxicidad hematológica grave, se debería interrumpir el tratamiento hasta que el cuadro se resuelva. El tratamiento se puede reiniciar una vez resuelta la toxicidad hematológica.
Durante el tratamiento se deberían practicar hemogramas y recuentos de plaquetas de forma periódica, y con mayor frecuencia en los pacientes que desarrollan cuadros de citopenias.
No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52 como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se plantea la posibilidad de un retratamiento, puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52
– Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad o alergia a alemtuzumab y a los anticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.
– No se han efectuado estudios para investigar la seguridad y eficacia en niños y en pacientes con afectación de la función renal o hepática.
Advertencias/consejos
CONSEJOS AL PACIENTE:
– Los hombres y mujeres en edad fértil deberían utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Si aparece un cuadro de toxicidad hematológica grave, se debería interrumpir el tratamiento hasta que el cuadro se resuelva. El tratamiento se puede reiniciar una vez resuelta la toxicidad hematológica.
– Durante el tratamiento se deberían practicar hemogramas y recuentos de plaquetas de forma periódica, y con mayor frecuencia en los pacientes que desarrollan cuadros de citopenias.
Interacciones
No se han efectuado estudios formales sobre interacciones de fármacos con alemtuzumab. No existen interacciones clínicamente significativas con otros productos medicinales.
– Quimioterápicos: se recomienda no administrar alemtuzumab durante un período de 3 semanas después de administrar otros agentes quimioterápicos.
– Vacunación: Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un período de al menos 12 meses tras el tratamiento con alemtuzumab los pacientes no sean sometidos a vacunaciones víricas basadas en virus vivos. La capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a cualquier vacuna no ha sido estudiada.
Embarazo
Está contraindicado durante el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria; alemtuzumab puede atravesar también la barrera placentaria y de este modo puede, de forma potencial, provocar una depleción de linfocitos B y T en el feto. No se han efectuado estudios sobre reproducción con alemtuzumab. No se sabe si puede provocar daños al feto cuando se administra a mujeres gestantes o si puede afectar a la capacidad reproductora.
Los hombres y mujeres en edad fértil deberían utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al tratamiento con alemtuzumab.
Lactancia
No se sabe si se excreta en la leche humana. La lactancia se debería interrumpir durante el tratamiento y durante al menos 4 semanas tras el tratamiento. Está contraindicado durante la lactancia.
Niños
No se han llevado a cabo estudios en niños y adolescentes menores de 17 años.
Ancianos
No se han efectuado estudios específicos en este grupo de edad. En general, los pacientes ancianos (de edad superior a 65 años) toleran el tratamiento citotóxico peor que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC aparece con frecuencia en este grupo de edad avanzada, estos pacientes deberían ser sometidos a una monitorización cuidadosa.
Efectos sobre la conducción
No se han efectuado estudios sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. No obstante, se debería tener precaución, ya que se han notificado casos de somnolencia y confusión.
Reacciones adversas
Se puede esperar que más del 80% de los pacientes presenten reacciones adversas. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia aparecen habitualmente durante la primera semana de tratamiento.
Las frecuencias de las reacciones adversas descritas a continuación (muy frecuente > 10%, frecuente > 1 <10%, poco frecuente > 0,1 <1%, rara > 0,01 <0,1%, muy rara < 0,01%) están basadas en datos de ensayos clínicos en pacientes con LLC.
– Reacciones relacionadas con la perfusión: unas reacciones notificadas con mucha frecuencia han sido las reacciones agudas relacionadas con la perfusión, incluyendo [FIEBRE], rigidez, [NAUSEAS], [VOMITOS], [HIPOTENSION], [ASTENIA], erupción cutánea, [URTICARIA], [DISNEA], [CEFALEA], [PRURITO] y [DIARREA]. La mayor parte de estas reacciones son leves o moderadas. Las reacciones agudas relacionadas con la perfusión aparecen habitualmente durante la primera semana de tratamiento, y se reducen de forma sustancial a partir de entonces. Las reacciones de grado 3 o 4 relacionadas con la perfusión son poco frecuentes tras la primera semana de tratamiento. Estos síntomas se pueden aliviar o evitar si se utiliza premedicación y un aumento gradual de la dosis.
– [INFECCION]: se han notificado con mucha frecuencia infecciones de grado 3 o 4, incluyendo infecciones por [HERPES SIMPLE] y [NEUMONIA] de grado 3 o 4 de gravedad. Con frecuencia aparecen infecciones oportunistas, incluyendo [NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII] (PCP), [INFECCION POR CITOMEGALOVIRUS] (CMV) , neumonía por [ASPERGILOSIS] y [HERPES ZOSTER]. Se han notificado casos de mucormicosis rinocerebral, pero son poco frecuentes. Ninguno de los pacientes que presentaron PCP o herpes zóster habían recibido profilaxis anti-infecciosa. Dicho tratamiento parece ser efectivo para reducir el riesgo de infecciones debidas a estos patógenos oportunistas.
– Reacciones hematológicas: con frecuencia se han notificado reacciones hemorrágicas graves. Un paciente desarrolló una [PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA] fatal (PTI) tras el tratamiento con alemtuzumab. La [PANCITOPENIA] ha sido notificada con frecuencia, y puede ser de grado 3 o 4 en lo referente a severidad, y de naturaleza grave. Con frecuencia se observa una prueba de Coombs positiva; hasta ahora no se han notificado casos de hemolisis clínicamente aparente en los pacientes tratados.
Periodo de validez
Debería ser utilizado dentro de las primeras 8 horas posteriores a la preparación de la dilución. Las soluciones se pueden almacenar a 15°C-30°C o en nevera. Esto sólo se puede aceptar si la preparación de la solución se lleva a cabo bajo condiciones asépticas estrictas y la solución se protege de la luz.
Instrucciones de uso y manipulación y eliminación
El contenido del vial debería ser examinado antes de la administración para descartar la existencia de partículas o decoloración. Si existen partículas o el concentrado tiene color, el vial no debería ser utilizado.
No contiene conservantes antimicrobianos. Administrar la solución diluida para infusión dentro de las 8 horas
siguientes a su preparación. Se debería añadir la cantidad necesaria del contenido del vial a 100 ml de
una solución de cloruro sódico al 0,9% o de glucosa al 5%, Se debería invertir suavemente la bolsa
para lograr la mezcla de la solución.
No se deberían añadir otros productos medicinales a la solución para infusión.
Las mujeres que están embarazadas o que están intentando quedar embarazadas no deberían manipular
este medicameto.
Se deberían seguir procedimientos adecuados para la manipulación y eliminación. Cualquier vertido o
material residual debe ser eliminado por incineración.
Se recomienda utilizar guantes de látex y gafas de seguridad para evitar exposiciones en caso de rotura del vial u otro vertido accidental.