Raloxifeno
Acción y mecanismo
El raloxifeno, como modulador selectivo del receptor estrogénico, tiene actividad selectiva agonista o antagonista sobre los tejidos que responden a estrógeno, según el tejido y el contexto fisiológico. Actúa como agonista en hueso, y parcialmente sobre el metabolismo del colesterol (descenso en el colesterol total y LDL) pero no en el hipotálamo o sobre los tejidos uterino o mamario.
Estudios realizados a 24 meses muestran incrementos del 1,2-2% en la densidad ósea total corporal, con elevaciones del 1,3 al 2,4% en las localizaciones de espina lumbar y de cadera. También produce modificaciones en los marcadores biológicos del ciclo óseo similares a los obtenidos con estrógenos, con reducciones del 10% en los niveles de fosfatasa alcalina, del 20-25% en osteocalcina y del 50-70% en calcio urinario.
Produce efectos favorables sobre los lípidos plasmáticos, aunque menos marcados que los conseguidos con estrógenos, especialmente en lo que se refiere a HDL.
Farmacocinética
Vía (Oral). Es absorbido de forma rápida, en un 60%, tras su administración oral y su biodisponibilidad total es del 2%, tras sufrir un intenso fenómenos de primer paso. Se distribuye rápidamente en el organismo. El volumen de distribución no depende de la dosis. El raloxifeno circula altamente ligado a proteínas plasmáticas (98-99%). Experimenta un importante fenómeno de primer paso con formación de conjugados glucurónidos: raloxifeno-4′-glucurónido, raloxifeno-6′-glucurónido, raloxifeno-4′,6-glucurónido. No se ha encontrado ningún otro metabolito. El raloxifeno presenta menos del 1% de la suma de las concentraciones de raloxifeno y sus metabolitos glucuronizados. La mayor parte de una dosis de raloxifeno y sus metabolitos glucuronizados se excretan dentro de los cinco días siguientes y se encuentra principalmente en las heces; menos de un 6% se excreta en la orina, 0,2% de forma inalterada. Su semivida plasmática es de 27,7 horas.
Indicaciones
– [OSTEOPOROSIS]: Prevención y tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Raloxifeno reduce de forma significativa el riesgo de fracturas vertebrales osteoporóticas, pero no de fracturas vertebrales.
En el momento de elegir entre raloxifeno u otros tratamientos, incluyendo estrógenos, para una mujer postmenopáusica concreta, hay que tener en cuenta los síntomas de la menopáusia, los efectos sobre los tejidos uterino y mamario, así como los riesgos y beneficios cardiovasculares.
Posología
Adultos, oral: 60 mg/24 horas.
– Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
– Normas para la correcta administración: Se puede administrar a cualquier hora del día, independientemente de las comidas (con o sin alimentos).
En mujeres con una dieta baja en calcio se recomienda administrar suplementos de calcio.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad al raloxifeno.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: el raloxifeno se metaboliza fundamentalmente en hígado. Su administración en dosis única a pacientes con [CIRROSIS HEPATICA] e insuficiencia hepática leve, produce concentraciones plasmáticas aproximadamente 2,5 veces superiores a las observadas en los controles, correlacionándose con las concentraciones de bilirrubina. Hasta que se haya evaluado más extensamente la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, no se recomienda su uso en este grupo de pacientes.
– [HEMORRAGIA UTERINA] no diagnosticada: no produce proliferación endometrial. La aparición de sangrado uterino durante el tratamiento es inesperada y debe ser debidamente investigada. Los dos diagnósticos más frecuentes asociados con sangrado uterino durante el tratamiento con raloxifeno fueron atrofia de endometrio y pólipos endometriales benignos frecuencia 0.7% tratadas con raloxifeno frente al 0.2% de las que recibieron placebo).
– [CANCER DE MAMA] o [CANCER DE ENDOMETRIO]: no se ha comprobado su seguridad en estos grupos de pacientes. Sólo debe utilizarse para el tratamiento o prevención de la osteoporosis, una vez que el tratamiento para el cáncer de mama, incluyendo terapia coadyuvante, haya finalizado.
– Historial de episodios tromboembólicos venosos, incluyendo [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA], [EMBOLIA PULMONAR] y [TROMBOSIS VENOSA] de la retina: raloxifeno se asocia a un incremento del riesgo de episodios tromboembólicos venosos similar al riesgo publicado con las pautas de tratamiento hormonal sustitutivo empleadas en la actualidad.
– Alteración renal severa.
Precauciones
– [INSUFICIENCIA RENAL]: menos de un 6% se elimina por orina. En un estudio farmacocinético, un 47% de reducción del aclaramiento de creatinina ajustado a la masa corporal magra, produjo una reducción del 17% en el aclaramiento de raloxifeno y del 15% de los conjugados de raloxifeno.
– No se recomienda el uso concomitante con estrógenos sistémicos.
– [DISLIPEMIA]: No afecta las concentraciones de colesterol HDL o triglicéridos. Debe ser tenido en cuenta para pacientes que requieran terapia para hiperlipemia.
– [ICTUS]: En un estudio que incluyó mujeres posmenopáusicas que tenían una enfermedad coronaria documentada o con alto riesgo de padecer acontecimientos coronarios, raloxifeno no modificó la incidencia de: infarto de miocardio, hospitalización por síndrome coronario agudo, mortalidad global, incluyendo la mortalidad
cardiovascular global o por ictus en comparación con placebo. Sin embargo, se observó un aumento en el
número de muertes por ictus entre las mujeres que fueron asignadas a raloxifeno. La incidencia de
mortalidad por ictus fue 1,5 por 1000 mujeres/año para placebo frente a 2,2 por 1000 mujeres/año para
raloxifeno. Este resultado debería tenerse en cuenta a la hora de recetar raloxifeno a mujeres
posmenopáusicas que tengan un historial de ictus u otros factores de riesgo de ictus que sean relevantes, tales como ataque isquémico transitorio o fibrilación auricular.
– [HEMORRAGIA UTERINA]: No existe evidencia de proliferación endometrial. La aparición de sangrado uterino durante el tratamiento es inesperada por lo que debe ser debidamente investigada por un especialista. Los dos diagnósticos más frecuentes asociados con sangrado uterino durante el tratamiento con raloxifeno fueron atrofia de endometrio y pólipos endometriales benignos. Se ha comunicado la aparición de pólipos
endometriales benignos en un 0,9% de las mujeres posmenopáusicas, tratadas con raloxifeno durante cuatro años, en comparación con un 0,3 % de las mujeres que recibieron placebo.
Advertencias/consejos
– Raloxifeno puede incrementar el riesgo de episodios tromboembólicos venosos, especialmente en los 4 primeros meses de tratamiento. En pacientes con riesgo de episodios tromboembólicos venosos de cualquier etiología debe considerarse el balance riesgo beneficio. En caso de enfermedad o de una situación que previsiblemente suponga un periodo prolongado de inmovilización, se debe suspender su administración. Se suspenderá tan pronto como sea posible en caso de enfermedad o tres días antes de la inmovilización. No se debe volver a iniciar el tratamiento hasta que la situación se haya resuelto y la paciente haya recuperado totalmente la motilidad.
– Si se observa que los niveles de bilirrubina sérica total, gamma glutamil transferasa, fosfatasa alcalina, ALT y AST se elevan, estos parámetros se deberán monitorizar cuidadosamente durante el tratamiento.
– No es eficaz para disminuir los episodios de vasodilatación (sofocos) ni para otros síntomas de la
menopausia asociados a la deficiencia estrogénica.
Interacciones
– Ampicilina: se ha registrado disminución en las concentraciones máximas (29%) de raloxifeno, aunque la absorción total y la eliminación no se ven afectadas.
– Anticoagulantes orales (warfarina): se han observado leves acortamientos en el tiempo de protrombina (10%), por ello se debe monitorizar el tiempo de protrombina si se administran conjuntamente.
– Resinas de intercambio iónico (colestiramina): se ha registrado disminución de la absorción (60%) y del ciclo enterohepático del raloxifeno, con posible inhibición de su efecto. No se recomienda su administración conjunta, y si es necesaria, separar lo más posible su administración.
– Incrementa ligeramente las concentraciones de las globulinas transportadoras de hormonas, incluyendo globulinas transportadoras de esteroides sexuales (SHBG), de tiroxina (TBG) y de corticoides (CBG), con los correspondientes incrementos en las concentraciones totales de estas hormonas. Estos cambios no afectan a las concentraciones de hormonas libres.
Análisis clínicos
– Incrementa ligeramente las concentraciones de las globulinas transportadoras de hormonas,
incluyendo globulinas transportadoras de esteroides sexuales (SHBG), globulina transportadora de tiroxina
(TBG) y globulina transportadora de corticosteroides (CBG), con los correspondientes incrementos en las
concentraciones totales de estas hormonas.
– Posible incremento de bilirrubina, sérica total, gamma glutamil transferasa, fosfatasa alcalina, ALT y AST se elevan, estos parámetros se deberán monitorizar cuidadosamente durante el tratamiento.
Embarazo
Categoría X de la FDA, lo que implica que existen evidencias positivas de riesgo para el feto humano. En este caso, el riesgo potencial embriotóxico y/o teratógeno supera claramente el teórico beneficio terapéutico, por lo que el uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas. Por ello, se recomienda a las pacientes en edad fértil que precisen de la administración de este medicamento, que adopten medidas anticonceptivas eficaces durante todo el tratamiento y, eventualmente, algún tiempo adicional después del mismo.
Lactancia
Se desconoce si se excreta con la leche materna. Uso contraindicado.
Niños
No procede su uso en pacientes pediátricos. Uso contraindicado.
Ancianos
No se han descrito problemas específicos en pacientes geriátricos.
Reacciones adversas
Los efectos adversos suelen ser consecuencia de su acción antiestrogénica. Descripción e incidencia de las reacciones adversas más características que presentaron una diferencia siginificativa (p<0,05) en comparación con placebo, en el conjunto de todos los ensayos clínicos controlados realizados:
-Vasculares: (>10 %): [SOFOCOS]. En tratamiento de la osteoporosis, en mujeres con una media de edad de 66 años, esta incidencia fue del 10,6 % para las mujeres tratadas con raloxifeno y 7,1 % para las que recibieron placebo. Estas reacciones adversas fueron más frecuentes durante los seis primeros meses de tratamiento y en raras ocasiones aparecieron por primera vez después de ese periodo.
vasodilatación. (0,1-1 %): episodios de [TROMBOEMBOLISMO VENOSO], incluyendo [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA], [EMBOLIA PULMONAR], trombosis venosa de la retina, [TROMBOFLEBITIS] venosa superficial. Muy raras (<0,01 %): enfermedad tromboembólica arterial. Se produjeron episodios tromboembólicos venosos en un 08 % ó 3,22 casos por 1.000 pacientes expuestas/año.
– Musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: (1-10 %): [CALAMBRES MUSCULARES] en las piernas.
– Generales: (>10 %): [GRIPALES, SINTOMAS], (1-10 %): [EDEMA MALEOLAR], dependiente de la dosis.
– Sangre: (<0,01 %): [TROMBOPENIA].
– Gastrointestinales: (<0,01 %): [NAUSEAS], [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA].
Exploraciones complementarias: (<0,01 %): aumento de la presión sanguínea
– Sistema nervioso: (< 0,01 %): [CEFALEA], incluyendo migraña
– Piel: (<0,01 %): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (rash).
– Aparato reproductor y de la mama: (< 0,01 %): síntomas leves relacionados con la mama tales como [TENSION MAMARIA], [MASTALGIA], [AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD MAMARIA] y del tamaño de mama.
Se han notificado casos raros de aumentos moderados de AST y/o ALT en los que no se puede descartar una relación causal con raloxifeno.
Se han notificado recuentos plaquetarios ligeramente disminuidos (6-10%) durante el tratamiento con raloxifeno.
Dopajes
El raloxifeno es una sustancia prohibida tanto dentro como fuera de la competición.