Raltitrexed
Acción y mecanismo
Antineoplásico del grupo de los antimetabolitos. El raltitrexed es un inhibidor selectivo de la timidilato sintetasa, enzima clave en la síntesis “de novo” de trifosfato de timidina (TTP), un nucleótido que forma parte exclusivamente en la síntesis de ácido desoxirribonucléico (ADN). La inhibición de la TS origina la fragmentación del ADN y a la muerte celular. El raltitrexed es tranportado al interior celular y posteriormente es transformado a derivados poliglutamatosos, los cuales aumentan la potencia y duración de acción mejorando la acción antitumoral. La poliglutamación también podría contribuir a una mayor toxicidad debido a la retención del fármaco en las células normales.
Farmacocinética
Vía iv: Tras la administración de 3 mg/m2, se registraron los siguientes resultados: Cmáx, 656 ng/ml; AUC, 1856 ng h/ml; aclaramiento, 51.6 ml/min; aclaramiento renal, 25.1; semivida de eliminación 198 h. La administración reperida, a intervalos de 3 semanas, no condujo a acumulación plasmática significativa en pacientes con función renal normal. Independientemente de la poliglutamación intracelular, raltitrexed se excretó inalterado, principalmente por la orina (40-50%), y el 15% con las heces. La eliminación se prolongó durante 10 días. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ClCr de 25 a 65 ml/min) se produjo una reducción significativa (del 50%) del aclaramiento plasmático de raltitrexed. La insuficencia hepática leve o moderada dio lugar a una escasa reducción del aclaramiento plasmático (<25%). La edad o el sexo no modificaron los parámetros farmacocinéticos.
Indicaciones
– [CANCER COLORRECTAL]: tratamiento paliativo del cáncer colorrectal avanzado cuando la terapia de 5FU+LV es inaceptable o inapropiada para el paciente.
Posología
– Adultos, iv: 3 mg/m2 como infusión única y breve en 50-250 ml de solución de ClNa 0,9% durante 15 min. En ausencia de toxicidad, repetir cada 3 semanas. No se recomiendan dosis superiores.
Antes del inicio del cada tratamiento, realizar determinación del recuento sanguíneo completo, transaminasas hepáticas, bilirrubina sérica y creatinina sérica. Antes del tratamiento, el recuento de leucocitos deberá ser > a 4000/mm3, el de neutrófilos > a 2000/mm3 y el de plaquetas > a 100000/mm3. Si aparece toxicidad posponer el tratamiento hasta que ésta desaparezca (especialmente toxicidad gastrointestinal y hematológica). Si aparece toxicidad gastrointestinal se debe monitorizar, al menos semanalmente, los recuentos sanguíneos totales a fin de detectar toxicidad hematológica.
Se recomiendan las siguientes reducciones de dosis para el tratamiento posterior: reducción del 25% en toxicidad hematológica grado 3 de la OMS (neutropenia o trombocitopenia) ó toxicidad gastrointestinal grado 2 de la OMS (diarrea o mucositis); reducción del 50% en toxicidad hematológica grado 4 de la OMS (neutropenia o trombocitopenia) o toxicidad gastrointestinal grado 3 de la OMS (diarrea o mucositis). Tras la reducción de dosis, todas las dosis posteriores deberán administrarse de acuerdo con las anteriores dosis reducidas.
Suspender el tratamiento en caso de toxicidad gastrointestinal grado 4 de la OMS o en caso de grado 3 de la OMS asociada con toxicidad hematológica grado 4 de la OMS. Los pacientes con la toxicidad anterior deben tratarse con medidas de soporte (hidratación iv y apoyo de la médula ósea). Se podría considerar la administración de 25 mg/m2/6 h de leucovorina iv hasta resolución de los síntomas. No reiniciar tratamiento con raltitrexed.
– Ancianos, iv: igual dosis de adultos.
– Pediatría: uso no recomendado a falta de experiencia clínica.
– Insuficiencia renal: ClCr 25-65 ml/min, 50% de la dosis de adultos cada 4 semanas; ClCr<25 ml/min, no procede el tratamiento.
– Alteración hepática: no se recomienda ajuste posológico en alteración hepática leve o moderada. En alteración hepática grave, ictericia clínica o enfermedad hepática descompensada no se recomienda su uso.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad al medicamento.
Precauciones
– [DEPRESION MEDULAR], estado general deteriorado o sometidos previamente a radioterapia: debido a sus efectos sobre el sistema hematopoyético, pudiendo producir [ANEMIA], [LEUCOPENIA] o [TROMBOPENIA].
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: dado que se elimina parcialmente por heces, debe administrarse con precaución en casos de insuficiencia leve a moderada. En casos graves está contraindicado.
– [INSUFICIENCIA RENAL] leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 25 a 65 ml/min): dado que se elimina mayoritariamente por orina, será necesario un ajuste de la posología al grado funcional renal. En casos graves está contraindicado.
Interacciones
No se han realizado estudios clínicos de interacción entre fármacos.
– Leucovorina (ácido folínico), ácido fólico o preparaciones vitamínicas conteniendo estos agentes: no deben ser administradas inmediatamente antes o durante el tratamiento ya que pueden interferir con su acción.
– Fármacos de unión a proteinas alta: dado que raltitrexed presenta una unión a proteínas del 93%, podría provocar el desplazamiento de la unión de fármacos con unión similarmente alta. No obstante, estudios in vitro con warfarina no han mostrado interacción.
– Fármacos con secreción renal activa (AINEs, etc.): dado que parece que raltitrexed posee una secreción renal activa, podría interaccionar con otros fármacos secretados activamente. No obstante no se han registrado casos de interacción en los ensayos clínicos.
Embarazo
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, el raltitrexed puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Se recomienda a las mujeres en edad fértil la utilización de método anticonceptivo adecuado. También se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.
Lactancia
Se ignora si el raltitrexed es excretado con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.
Niños
La seguridad y eficacia del uso de raltitrexed en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.
Ancianos
Se ha registrado un incremento en la toxicidad global en ancianos con carcinoma colorectal. Los pacientes geriátricos presentan mayor riesgo de mielosupresión y cardiotoxicidad con el uso de agentes antineoplásicos en general, asimismo, atendiendo a la paulatina destrucción de la barrera hemato-encefálica, son más frecuentes los efectos sobre el Sistema Nervioso Central. Se recomienda considerar un ajuste de dosis y/o monitorización especial.
Reacciones adversas
– Gastrointestinal: frecuentemente (>20%): náuseas, vómitos (suelen responder a antieméticos), diarrea, anorexia. Con menor frecuencia, mucositis, estomatitis, ulceración bucal, dispepsia y estreñimiento. Puede haber diarrea de grado variable. En caso de diarrea grave puede estar asociada a depresión hematológica, especialmente leucopenia.
– Sangre: leucopenia (23%), anemia (19%) y trombocitopenia (4%). Suelen ser de carácter leve o moderado, alcanzado su punto más bajo durante las dos primeras semanas y recuperándose a la tercera semana. Puede producirse leucopenia y trombocitopenia grave grado 4 de la OMS, que puede poner en grave riesgo la vida del paciente e incluso provocar la muerte, especialmente si van asociadas a alteraciones gastrointestinales.
– Hepáticas: aumento de transaminasas SGOT (4%) y SGPT (12%), generalmente han sido autolimitadas y asintomáticas. Con menor frecuencia, pérdida de peso, deshidratación, edema periférico y aumento de fosfatasa alcalina.
– Musculoesqueléticos; artralgia, hipertonía con calambres (2%).
– Dérmicas/alérgicas: erupciones cutáneas (13%) asociadas o no a prurito, alopecia, sudoración.
– Organos de los sentidos: conjuntivitis, alteración del gusto.
– Generales: astenia (42%), fiebre (20%), generalmente de intensidad leve a moderada y reversibles. Puede haber astenia grave asociada a síntomas gripales y malestar general. Menos frecuentes fueron dolor abdominal, dolor, celalea, celulitis y sepsis.
Sobredosis
Síntomas: cabe esperar un agravamiento de los síntomas hematopoyéticos y gastrointestinales.
Tratamiento: Teniendo en cuenta la la experiencia clínica con otros antifolínicos, puede ser útil la administración de 25 mg/m2/6 h de leucovorina (iv). la efectividad disminuye a medida que se demora la administración. Instaurar tratamiento sintomático y de soporte.