Acción y mecanismo

– [ANTICANCEROSO]. Sunitinib es un inhibidor de receptores de tirosincinasa (RTK) que están implicados en el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión a metástasis del cáncer. Sunitinib se identificó como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), [INHIBIDOR FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF)] (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), del receptor de factor de células madre (KIT), de la tirosin-quinasa 3 tipo Fms (FLT3), del factor estimulador de colonias (CSFIR), y del receptor de factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (RET).

Farmacocinética

Oral: – Absorción: las concentraciones máximas de sunitinib se alcanzaron a las 6-12 horas (Tmax) después de administrar la dosis. El estado estacionario se alcanza a los 10-14 días. En el día 14, las concentraciones plasmáticas combinadas de sunitinib y su metabolito activo son de 62.9-101 ng/ml, que son las concentraciones diana calculadas en base a los datos no clínicos para inhibir la fosforilación de RTK in vitro y que tiene como resultado la reducción de crecimiento tumoral in vivo.
– Distribución: la unión de sunitinib y su metabolito activo primario a proteínas plasmáticas humanas en los ensayos in vitro fue del 95% y del 90%, respectivamente, sin ninguna dependencia aparente de la concentración. El Vd para sunitinib fue elevado (2230 l), lo que indica que se distribuye ampliamente a los tejidos.
– Metabolismo: este medicamento se metaboliza principalmente por CYP3A4, enzima del citocromo P450, que produce su metabolito activo principal, el cual es metabolizado aun más por el CYP3A4. La administración concomitante de sunitinib con el inductor potente del CYP3A4, rifampicina, resultó en una reducción de aproximadamente el 56% y el 78% de los valores de Cmax y AUC de sunitinib respectivamente, después de una dosis única en voluntarios sanos. La administración de sunitinib con otros inductores de la familia CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital o hiperico) pueden reducir las concentraciones de sunitinib.
-Eliminación: se excreta principalmente a través de las heces (61%), siendo la eliminación renal del fármaco y sus metabolitos del 16% de la dosis administrada. Sunitinib y su metabolito activo principal fueron los compuestos principales relacionados con el fármaco que se identificaron en plasma, orina y heces, representando el 91,5%, 86,4% y 73,8% de la radioactividad en muestras combinadas, respectivamente. Se identificaron los metabolitos menores en la orina y las heces, pero en general, no fueron encontrados en el plasma. El aclaramiento oral total fue de 34-62 l/hora. Después de la administración oral en voluntarios sanos, las semividas de eliminación de sunitinib y de su metabolito desetil activo principal son de aproximadamente 40-60 horas, y 80-10 horas, respectivamente. El metabolito activo principal supone del 23 al 37% de la exposición total. La farmacocinética fue similar en todas las poblaciones de tumores sólidos probadas y en los voluntarios sanos.

Indicaciones

– [TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL] (GIST) y/o maligno no resecable después del fracaso al tratamiento con mesilato de imatinib debido a la resistencia o intolerancia.
– [CANCER DE RIÑON]: tratamiento del cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CCRM).

Posología

DOSIFICACIÓN:
– Adultos, oral: 50 mg/24 horas durante 4 semanas consecutivas, seguido por un periodo de 2 semanas de descanso (régimen 4/2) para cumplimentar un ciclo completo de 6 semanas.
Se pueden aplicar modificaciones de la dosis con variaciones de 12,5 mg en base a la seguridad y la tolerabilidad individual. La dosis diaria no debe exceder de 87,5 mg ni estar por debajo de 37,5 mg.
La administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 como rifampicina, deben evitarse. Si no es posible, puede que sea necesario aumentar las dosis de sunitinib con incrementos de 12,5 mg (hasta 87,5 mg al día) en base a la monitorización cuidadosa de la tolerabilidad. De igual manera, la administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol, deben evitarse. Si esto no es posible, puede que sea necesario reducir las dosis de sunitinib hasta un mínimo de 37,5 mg al día, basándose en una monitorización cuidadosa de la tolerabilidad. Se debe considerar la elección de un medicamento alternativo para administración concomitante que no tenga o que tenga un potencial mínimo para inducir o inhibir el CYP3A4.
– Niños, oral: sunitinib no debe administrarse a niños ni adolescentes menores de 18 años por la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia en estos pacientes.
– Ancianos: No se observaron diferencias significativas ni en seguridad ni en eficacia entre los pacientes más jóvenes y los más mayores.
– Insuficiencia hepática: No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh Clases A y B). No ha sido estudiado en sujetos con insuficiencia hepática Child-Pugh Clase C.
– Insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos en estos pacientes.
– Olvido de una toma: Si el paciente olvida tomar una dosis no se le debe administrar una dosis adicional. El paciente debe tomar la dosis prescrita habitual al día siguiente.
– Normas para la correcta administración: Puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al malato de sunitinib o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones

– [HIPERTENSION ARTERIAL]: El tratamiento con sunitinib produjo hipertensión en el 16% de los pacientes con tumores sólidos. En el 4,7% de esta población de pacientes se produjo hipertensión severa (>200 mmHg sistólico o 110 mmHg diastólico). Se debe someter a los pacientes a seguimiento y control adecuado de la tensión arterial. Se recomienda la suspensión temporal en pacientes con hipertensión grave que no consiguen ser controlados con intervención médica. Se puede reanudar el tratamiento una vez que la hipertensión esté controlada adecuadamente.
– [NEUTROPENIA], [TROMBOCITOSIS]: Se notificaron recuentos de neutrófilos absolutos disminuidos, de gravedad de grado 3 y 4, en el 13,1% y en el 0,9% de los pacientes, respectivamente. Se comunicaron recuentos disminuidos de plaquetas de gravedad de grado 3 y 4, en el 4% y en el 0,5% de los pacientes, respectivamente. Los acontecimientos mencionados no fueron acumulativos, fueron típicamente reversibles y en general, no motivaron la suspensión del tratamiento. Se deben realizar recuentos sanguíneos completos al principio de cada ciclo de tratamiento en los pacientes que reciben tratamiento con sunitinib.
– [INSUFICIENCIA CARDIACA]: Se produjeron disminuciones en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 20% y por debajo del limite inferior normal en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib y en el 4% de los pacientes con CCRM (Cáncer de células renales metastático) y en el 2% de los pacientes tratados con placebo. No parece que estas disminuciones en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hayan sido progresivas y en muchas ocasiones mejoraron durante la continuación del tratamiento. Debe monitorizarse estrechamente en estos pacientes los signos clínicos y síntomas del ICC mientras reciben sunitinib. Deben considerarse evaluaciones basales y periódicas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mientras el paciente esté recibiendo este medicamento. En pacientes sin factores de riesgo cardiacos, debe considerarse una evaluación basal de la fracción de eyección. En presencia de manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la suspensión de sunitinib. La dosis de este medicamento deber interrumpirse y/o reducirse en pacientes sin evidencia clínica de ICC pero con una fracción de eyección <50% y >20% por debajo del nivel basal.
– [SINDROME DE QT LARGO], [BRADICARDIA], [ARRITMIA CARDIACA]: Se estudió la prolongación del intervalo QT en un ensayo en 24 pacientes, de edad comprendida entre 20-87 años, con tumores avanzados. Se ha observado que, a dos veces las concentraciones terapéuticas aproximadamente, sunitinib ha prolongado el intervalo QTcF (Corrección de Friederica). No hubo ningún paciente con prolongación del intervalo QT/QTc mayor de grado 2 (CTCAE v3.0) y en ningún paciente se produjo arritmia cardiaca. La relevancia clínica de estos efectos observados no está clara y dependerán de los factores de riesgo y las susceptibilidades presentes en cada paciente individual. Sunitinib debe utilizarse con precaución en pacientes con historia conocida de prolongación del intervalo QT, en pacientes que están en tratamiento con antiarrítmicos, o en pacientes con enfermedad cardiaca relevante preexistente, bradicardia o alteraciones electrolíticas.
– [HIPOTIROIDISMO]: Se notificó hipotiroidismo como acontecimiento adverso en 7 pacientes (4%) a lo largo de los dos estudios de CCRM. Adicionalmente, se notificaron elevaciones de la TSH en 4 pacientes (2%). En total, en el 7% de la población con CCRM hubo evidencia clínica o analítica de hipotiroidismo emergente con el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido emergente con el tratamiento se observó en 8 pacientes de GIST (4%) en el brazo de sunitinib versus 1 (1%) en el brazo placebo. En los pacientes con síntomas sugerentes de hipotiroidismo se debe monitorizar la analítica de función tiroidea y ser tratados de acuerdo con los estándares de la práctica médica.
– [PANCREATITIS]: Se observaron aumentos en la actividad de la lipasa y la amilasa séricas en los pacientes con varios tumores sólidos que recibieron sunitinib. Los aumentos en la actividad de la lipasa fueron transitorios y en general, no se manifestaron con signos ni síntomas de pancreatitis en los sujetos con varios tumores sólidos. Se observó pancreatitis en el 0,4% de los pacientes con tumores sólidos. Si se presentan síntomas de pancreatitis, los pacientes deberán tener el seguimiento médico adecuado.
– [CONVULSIONES]: En los estudios clínicos con sunitinib se han observado convulsiones en pacientes con evidencia radiológica de metástasis en el cerebro. Además, ha habido notificaciones de sujetos que presentan convulsiones y evidencia radiológica de síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior (SLRP). Ninguno de estos sujetos tuvo un desenlace fatal del acontecimiento. Los pacientes con convulsiones y signos/síntomas compatible con SLRP, tales como hipertensión, dolor de cabeza, disminución de la alerta, función mental alterada, y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical deben ser controlados recibiendo atención médica incluyendo el control de la hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal de sunitinib. Tras la resolución, el tratamiento puede ser reiniciado a criterio del facultativo.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
– Este medicamento contiene manitol. Dosis diarias superiores a 10 g pueden producir cierto efecto laxante leve.

Advertencias/consejos

CONSEJOS AL PACIENTE
– Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas.
– Se recomienda evitar la administración de cualquier otro medicamento no recetado por el médico.
– Es normal la aparición de cambios de la coloración de la piel, reversibles al suspender el medicamento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
– Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas mientras reciben tratamiento con sunitinib.
– Debe considerase la interrupción del tratamiento en pacientes con manifestaciones clínicas de enfermedad cardiaca congestiva o hipertensión severa.
– Deben monitorizarse la presión arterial, recuento de plaquetas al inicio de cada ciclo, evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la fosfatemia, signos y síntomas de pancreatitis, hipotiroidismo, episodios hemorrágicos incluyendo hemorragia tumoral y pulmonar.

Interacciones

– Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de sunitinib: inhibidores potentes del CYP3A4 (inhibidores de proteasa, macrólidos, antifúngicos, nefazodona, zumo de pomelo) podrían aumentar las concentraciones de sunitinib y su metabolito activo al disminuir su metabolismo, con riesgo de incrementar las reacciones adversa asociadas. Debe evitarse la combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 y debe considerarse la elección de una medicación concomitante alternativa que no tenga potencial o tenga un mínimo potencial para inhibir esta isoenzima. Si esto no es posible, puede que sea necesario reducir la dosis de sunitinib hasta un mínimo de 37,5 mg al día, basándose en la monitorización estrecha de la tolerabilidad.
– Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sunitinib: inductores potentes del CYP3A4 (carbamazepina, dexametasona, fenitoína, fenobarbital, rifampicina o hipérico) podrían reducir las concentraciones de sunitinib al aumentar su metabolismo. Debe evitarse la combinación con estos inductores o considerarse la elección de una medicación concomitante alternativa que no tenga potencial o tenga un mínimo potencial de inducir al CYP3A4. Si esto no es posible, se puede necesitar incrementar la dosis de sunitinib (con aumentos de 12,5 mg hasta un máximo de 87,5 mg/24 h), basándose en la tolerabilidad de cada paciente.
– Fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (antiarritmicos (amiodarona, disopiramida, procainamida, sotalol), antipsicóticos (clorpromazina, haloperidol) cloroquina, domperidona, macrólidos, metadona, pentamidina, terfenadina), o que puedan dar lugar a un desequilibrio electrolítico que a su vez potencie la aparición de torsade de pointes (diuréticos, laxantes, mineralocorticoides). Algunos autores recomiendan evitar la administración conjunta de dos o más fármacos capaces de prolongar el intervalo QT. Sin embargo, podría bastar con un empleo con precaución, revisando periódicamente la funcionalidad cardíaca y el ECG, eliminando otros factores de riesgo, y en especial, corregir la hipopotasemia que pudiera existir.
– Anticoagulantes (acenocumarol, warfarina): puesto que el tratamiento con sunitinib esta asociado con hemorragias, el uso concomitante de anticoagulantes debe hacerse con precaución y monitorizando periódicamente recuentos sanguíneos completos (plaquetas), factores de coagulación (Tiempo Protrombina/INR) e incluso realizando exámenes físicos.
– Bevacizumab: se han registrado casos de anemia hemolítica microangiopática. El uso concomitante de ambos no esta autorizado, y en ningún caso recomendado.

Embarazo

Categoría D de la FDA. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. No hay estudios en mujeres embarazadas. Sunitinb no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres que no estén utilizando métodos anticonceptivos adecuados a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo para el feto.
En base a los hallazgos preclínicos, la fertilidad de varones y mujeres podría estar comprometida por el tratamiento con este medicamento.

Lactancia

– Se desconoce si sunitinib o su metabolito activo primario se excreta en la leche humana, aunque sí lo hacen en la leche de ratas. Puesto que los fármacos con frecuencia se excretan en la leche humana y debido al potencial de producir reacciones adversas graves en los niños lactantes, las mujeres no deben amamantar mientras tomen este medicamento.

Niños

– No se recomienda el uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia en estos pacientes.

Ancianos

– Aproximadamente un 25% de los sujetos en los estudios clínicos con sunitinib tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias significativas en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes más jóvenes y los mayores.

Efectos sobre la conducción

– No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe avisar a los pacientes de la posibilidad de que aparezcan mareos durante el tratamiento con sunitinib.

Reacciones adversas

– Los acontecimientos adversos graves más importantes relacionados con el tratamiento asociados al tratamiento con sunitinib en pacientes con tumores sólidos fueron [EMBOLIA PULMONAR] (1%), [TROMBOPENIA] (1%), [HEMORRAGIA] tumoral (0,9%), febril (0,4%) e [HIPERTENSION ARTERIAL] (0,4%). Los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (experimentados por al menos el 20% de los pacientes) de cualquier grado incluyeron: [ASTENIA]; trastornos gastrointestinales, como [DIARREA], [NAUSEAS], [ESTOMATITIS], [DISPEPSIA] y [VOMITOS]; [VITILIGO] ; [TRASTORNOS DEL GUSTO] y [ANOREXIA]. La fatiga, hipertensión y neutropenia fueron los acontecimientos adversos de gravedad máxima de Grado 3 más frecuentes relacionados con el tratamiento, y el aumento de lipasa fue el acontecimiento adverso de gravedad máxima de Grado 4 más frecuente relacionado con el tratamiento en pacientes con tumores sólidos.
Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se notificaron en >5% de los pacientes con tumores sólidos se listan a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas, frecuencia:
-Digestivo: muy frecuentemente se produjeron [DOLOR ABDOMINAL], [DIARREA], [NAUSEAS], [ESTOMATITIS], [VOMITOS] Y [DISPEPSIA] (>10%). También fueron frecuentes el dolor bucal, [FLATULENCIA], glosodiania, [ESTREÑIMIENTO], [SEQUEDAD DE BOCA], [REFLUJO GASTROESOFAGICO] (1-10%).
-Cardiovasculares: [HIPERTENSION ARTERIAL] (>10%), fracción de eyección anormal (1-10%).
-Alérgicas/dermatológicos: [VITILIGO], sindrome de eritrodisestesia palmo-plantar, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (>10%). Cambio de la coloración del pelo, [ALOPECIA], [ICTIOSIS], [DERMATITIS EXFOLIATIVA], edema periorbital (1-10%).
-Respiratorios: [EPISTAXIS], [DISNEA] (1-10%).
-Genitourinarios: [ORINA, ALTERACION COLOR] (1-10%).
-Músculo-esqueléticos: [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES], [DOLOR OSTEOMUSCULAR] Y [MIALGIA] (1-10%).
-Nervioso: [CEFALEA], [TRASTORNOS DEL GUSTO] (>10%), [MAREO], [PARESTESIA] (1-10%).
-Oculares: incremento del [LAGRIMEO] (1-10%).
-Generales: [ASTENIA], [ANEMIA], [TRASTORNOS DEL GUSTO], inflamación de las mucosas, (>10%), [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA], [HIPOTIROIDISMO], [ANOREXIA], disminución de la hemoglobina, [INCREMENTO DE CREATIN FOSFOKINASA], [INCREMENTO DE LOS VALORES DE LIPASA], [INSUFICIENCIA VENTRICULAR IZQUIERDA] (1-10%)

Sobredosis

Síntomas: No se han descrito casos de sobredosis aguda con sunitinib.
Tratamiento: No existe un antídoto específico y el tratamiento de la misma deberá consistir en las medidas generales de apoyo. En caso necesario, la eliminación del fármaco no absorbido se puede conseguir por emesis o lavado gástrico.

Referencias bibliográficas

– Ficha técnica, sunitinib (Sutent, GlaxoSmithKline).

Fecha de aprobación/revisión de la ficha

16-01-2007