Tacrolimus (dermo)
Acción y mecanismo
El tacrolimús es un agente inmunosupresor que actúa suprimiendo las respuestas inmunes, tanto de tipo humoral (anticuerpos) como las mediadas por células. El tacrolimús impide la activación de los linfoctios T en respuesta a estímulos mitogénicos o antigénicos. Actúa uniéndose de forma selectiva a una inmunofilina citoplasmática específica (FKBP 12), inhibiendo las vías de transducción de la señal dependiente del calcio en los linfocitos T. En este sentido, es unas 100 veces más potente que la ciclosporina en inhibir selectivamente la transcripción y síntesis de diversos tipos de citoquinas (IL-2, IL-3, IL-4. IL-5, TNF, interferón gamma). También inhibe la activación de los linfocitos B inducida por anticuerpos pero no la inducida por componentes bacterianos.
La pomada de tacrolimús no parece reducir el grosor de la piel, ni producir atrofia cutánea, ni afectar a la síntesis de colágeno.
El modelo actual para el mecanismo de acción del tacrolimús sugiere que en el citoplasma de los linfocitos T, el agente se une selectivamente a una inmunofilina que, de hecho, no es otra cosa que una cis-trans isomerasa. El complejo tacrolimús-inmunofilina se une posteriormente a la calcineurina, una fosfatasa. Todo este proceso afecta a la translocación de un factor de activación (NF-ATc) desde el citosol hasta el núcleo celular, donde se une y activa a potenciadores/promotores de ciertos genes.
En presencia de tacrolimús, el factor de activación citosólico es incapaz de alcanzar el núcleo, con lo que se inhibe drásticamente la transcripción de IL-2 (y de otras citoquinas). Como consecuencia de ello, no proliferan los linfocitos T, se inhibe la secreción de interferón gamma, no se inducen antígenos MHC de clase II y, finalmente, no hay una activación de los macrófagos.
Farmacocinética
Tópica.
– Absorción: Datos de seres humanos sanos indican que la exposición general a tacrolimus es escasa o nula después de la aplicación tópica única o múltiple de pomada de tacrolimus. La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con aplicación única o múltiple de pomada de tacrolimus (0,03 – 0,3%) presentaron concentraciones sanguíneas < 1,0 ng/ml. Cuando las concentraciones sanguíneas excedieron de 1,0 ng/ml, fueron pasajeras. La exposición sistémica aumenta a medida que se incrementan las áreas de tratamiento. Sin embargo, a medida que la piel se cura, disminuye la extensión y el grado de absorción tópica de tacrolimus. Tanto en adultos como en niños con una media de un 50% de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (es decir, AUC) es aproximadamente 30 veces menor a la observada con dosis inmunosupresoras orales en pacientes trasplantados de riñón e hígado. No se conoce la mínima concentración sanguínea de tacrolimus a la que se pueden observar efectos sistémicos. No se han apreciado indicios de acumulación general de tacrolimus en pacientes (adultos y niños) tratados durante períodos prolongados (hasta 1 año) con pomada de tacrolimus.
– Eliminación: Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la vida media de tacrolimus era de
75 horas en adultos y 65 horas en niños.
Indicaciones
– [DERMATITIS ATOPICA]: Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos (crema al 0.1% y al 0.03%) o en niños de 2 años de edad o mayores (crema al 0.03%) que no responden adecuadamente o son intolerables a los tratamientos convencionales como los corticoides de uso tópico.
Posología
– Adultos y niños a partir de 16 años: Se debe iniciar el tratamiento con la concentración de 0,1% dos veces al día durante un máximo de tres semanas. Posteriormente reducir la concentración a 0,03% dos veces al día. Se debe intentar reducir la frecuencia de aplicación si la situación clínica lo permite. El tratamiento debe continuar hasta la desaparición de la lesión.
– Niños (de 2 años de edad y mayores): inicialmente, dos veces al día durante un máximo de tres semanas. Posteriormente se debe reducir la frecuencia de la aplicación a una vez al día hasta la desaparición de la lesión.
– Ancianos (mayores de 65 años): No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la experiencia clínica adquirida en esta población de pacientes no ha indicado la necesidad de adaptar la dosis.
– Zonas de aplicación: Todas las regiones afectadas de la piel deben tratarse hasta que se produce la desaparición de las lesiones, y entonces se debe suspender el tratamiento.
– Duración del tratamiento: Por lo general, se observa mejoría en la semana siguiente al inicio del tratamiento. Si no se observan signos de mejoría después de dos semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones terapéuticas. Puede utilizarse para el tratamiento a corto plazo y para el tratamiento intermitente a largo plazo. Debido a que los estudios de eficacia clínica fueron realizados con una interrupción repentina del tratamiento, no se dispone de información sobre si la disminución de la dosis reduce la tasa de recurrencias.
– Normas para la correcta aplicación: Debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel afectadas. Se puede emplear en cualquier parte del cuerpo, corno la cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo en las mucosas. No debe aplicarse bajo oclusión.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a [ALERGIA A MACROLIDOS] o a tacrolimus.
– [INMUNODEFICIENCIA].
– Niños menores de 2 años.
Precauciones
– Durante el tratamiento se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta (UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUYA). Aconseje al paciente la manera de protejerse del sol, como la disminución del tiempo de exposición al sol, el empleo de filtros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada.
– Uso concomitante de productos tópicos: No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas anteriores y en las 2 horas siguientes a la aplicación de la pomada No se ha evaluado el uso concomitante de otros preparados tópicos. No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o esteroides por vía sistémica.
[INFECCION DE PIEL], [HERPES SIMPLE]: No se ha evaluado la eficacia y seguridad en el tratamiento de la dermatitis atópica clínicamente infectada. Antes de iniciar el tratamiento se deben eliminar las infecciones clínicas en las zonas de tratamiento. Los pacientes con dermatitis atópica presentan predisposición a sufrir infecciones superficiales de la piel. El tratamiento puede estar asociado a un aumento del riesgo de infección por el virus herpes simplex (incluyendo herpes, herpes labial, y eccema herpético [erupción variceliforme de Kaposi]). En presencia de estas infecciones se debe evaluar el balance entre riesgos y beneficios. No se conoce el potencial de inmunosupresión local más allá de dos años (posiblemente dando lugar a infecciones o enfermedades malignas cutáneas).
[LINFADENOPATIA]: La linfoadenopatía fue descrita en raras ocasiones en los ensayos clínicos (0,8%). La mayoría de estos casos se relacionaron con infecciones (piel, tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron con una terapia adecuada de antibióticos. Los pacientes trasplantados que reciben terapia inmunosupresora (por ej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo de desarrollo de linfoma; por lo tanto, los pacientes que reciben tacrolimus tópico y que desarrollan una linfoadenopatía se deben controlar para asegurarse que ésta se resuelve. En caso de linfoadenopatía persistente, se debe investigar su etiología. Si no existe una etiología clara de la linfoadenopatía o en presencia de mononucleosis infecciosa aguda, debe considerarse la suspensión del tratamiento.
– Insuficiencia hepática: Tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, aunque las concentraciones sanguíneas tras la terapia tópica son bajas, en pacientes con insuficiencia hepática, la pomada se debe utilizar con precaución.
– No se recomienda en pacientes con, defectos genéticos de la barrera epidérmica como, por ejemplo, el síndrome de Netherton, ya que aumenta el potencial de absorción sistémica de tacrolimus de forma permanente. No se ha establecido la seguridad en pacientes con eritrodermia generalizado.
Advertencias/consejos
CONSEJOS AL PACIENTE:
– Se puede emplear en cualquier parte del cuerpo, corno la cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo en las mucosas.
– Hay que procurar evitar el contacto con los ojos y las mucosas. Si la pomada se aplica accidentalmente en estas zonas, hay que quitar la pomada frotando y/o aclarando la zona con agua.
– Se aplicará en capa fina, exclusivamente sobre las zonas afectadas.
– Los pacientes deben lavarse las manos después de la aplicación si éstas no necesitan tratamiento.
– No se recomiendan los apósitos oclusivos.
– Debido al riesgo de reacciones de intolerancia al alcohol, se aconseja evitar bebidas alcohólicas durante el tratamiento.
– Evite la exposición prolongada al sol.
– Se aconseja evitar el consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Se debe reducir la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta
(UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras se
Se debe recomendar a los pacientes métodos adecuados para protegerse del sol, como la disminución del tiempo de exposición al sol, el empleo de filtros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada.
– El médico deberá valorar la conveniencia de disponer de confirmación diagnóstica de la dermatitis atópica antes del inicio del tratamiento.
– Debe administrarse durante periodos cortos de tiempo y en el tratamiento a largo plazo se hará de forma intermitente, utilizando las dosis mínimas capaces de controlar la sintomatología del paciente.
– No debe utilizarse en pacientes inmunocomprometidos ni en niños menores de 2 años.
Interacciones
No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de tacrolimus y otros medicamentos administrados por vía tópica. Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interacciones percutáneas que pudiesen afectar al metabolismo de tacrolimus.
– Inhibidores CYP3A4: Tacrolimus que se absorbe y pasa al organismo se metaboliza a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) en el hígado. La absorción general a partir de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus es escasa (< 1,0 ng/ml) y es improbable que se vea afectada por el empleo concomitante de sustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Sin embargo, no se puede descartar la posibilidad de interacciones, y debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémica concomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol y diltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada.
– Vacunas: No se ha investigado la interacción potencial entre las vacunas y la aplicación tópica de tacrolimus. Debido al riesgo potencial de fracaso de la vacunación, ésta debe administrarse antes del inicio del tratamiento, o durante un intervalo sin tratamiento dejando un periodo de 14 días entre la última aplicación y la vacunación. En el caso de vacunas vivas atenuadas, este periodo debe ampliarse a 28 días o se debe considerar el empleo de vacunas alternativas.
– Alcohol: se ha observado intolerancia al alcohol tras la aplicación de la pomada.
Embarazo
Categoría C de la FDA. No se ha estudiado en mujeres embarazadas el uso de la pomada de tacrolimus. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración por vía sistémica. Aunque se han dado casos aislados de embarazos con éxito durante la terapia con tacrolimus sistémico, su uso durante el embarazo se ha asociado con hiperkalemia y disfunción renal neonata
Tracrolimus pomada no debería utilizarse durante el embarazo.
Lactancia
Los datos en seres humanos demuestran que después de la administración por vía sistémica tacrolimus se excreta en la leche humana. Aunque los datos clínicos han confirmado que la exposición general a partir de la aplicación de la pomada de tacrolimus es escasa, no se recomienda la lactancia natural durante el tratamiento con la pomada.
Niños
No se ha establecido todavía el efecto de tacrolimus tópico sobre el sistema inmunitario en desarrollo del niño, especialmente en los más pequeños, por lo que se aconsja vigilancia clínica estricta en estos pacientes. El uso no se ha evaluado en niños menores de dos años.
Reacciones adversas
– Dermatológicas: Un 50% de los pacientes ha experimentado algún tipo de i[QUEMAZON CUTANEA] en la zona de aplicación. La sensación de [QUEMAZON CUTANEA], [PRURITO], [ERITEMA] fueron muy frecuentes, habitualmente de intensidad leve o moderada, y tendieron a resolverse una semana después de iniciarse el tratamiento. Otras reacciones adversas frecuentes de irritación cutánea han consistido en aumento de la sensibilidad de la piel y hormigueo cutáneo. Los pacientes pueden presentar un mayor riesgo de f[FOLICULITIS], [ACNE], [HERPES SIMPLE].
– Generales: La [INTOLERANCIA AL ALCOHOL] (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de una bebida alcohólica) ha sido un hecho común.
– Sistema nervioso: Frecuentes, [HIPERESTESIA] (aumento de la sensibilidad de la piel, especialmente al frío y al calor)
Sobredosis
– Síntomas: Es improbable una sobredosis tras la administración tópica.
– Tratamiento: Si se ingiere el producto, son apropiadas las medidas generales de apoyo. Estas consisten en vigilancia de las constantes vitales y observación del estado clínico. Dada la naturaleza del excipiente de la pomada, no se recomiendan la inducción de los vómitos ni el lavado gástrico.
Fecha de aprobación/revisión de la ficha
Abril de 2006.