Zaleplon
Acción y mecanismo
Hipnótico y sedante, del grupo de las pirazolopirimidinas análogo de las benzodiazepinas, pero con una estructura química diferente. Actúa como agonista selectivo de los receptores benzodiazepínicos de tipo BZ1 u omega-1, que forman parte del complejo supramolecular ionóforo de cloruros, integrado con el receptor del GABA. Aumenta la fijación del GABA a su receptor y la frecuencia de apertura del canal de Cl, incrementando, de esta forma, la actividad inhibidora del GABA.
El zaleplon reduce el período de conciliación del sueño e incrementa la duración del sueño durante la primera mitad de la noche, conservando el porcentaje de tiempo empleado en cada una de sus fases.
Su duración de acción es muy corta. Se ha postulado que tiene menor potencial de abuso que las benzodiazepinas y que no altera el patrón fisiológico del sueño, por tanto inducen un sueño de más calidad que éstas.
Farmacocinética
– Absorción: El zaleplon se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral (71%) y las concentraciones pico se alcanzan en aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad es del 30% debido a que subre metabolismo de primer paso.
Los alimentos retarsan ligeramente la absorción del fármaco (Cmáx 2 h) pero no afectan la cantidad total absorbida.
– Distribución: Presenta un elevado volumen de distribución: 1,4±0,3 1/kg. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 60%.
– Metabolismo El zaleplon se metaboliza inicialmente mediante la aldehído oxidasa a la forma 5-oxo-zaleplon y por el CYP3A4 a la forma desetilzaleplon, que posteriormente se metaboliza por la aldehído oxidasa a la forma 5-oxo-desetilzaleplon. Los metabolitos se conjugan con el ácido glucurónico. Los metabolitos carecen de actividad farmacológica.
– Eliminación: Se excreta en forma de metabolitos inactivos, principalmente en orina (71%) y en heces (17%). La semivida de eliminación es de aproximadamente 1 hora.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
– Insuficiencia hepática: El aclaramiento oral de zaleplon se redujo un 70% y un 87% en pacientes cirróticos compensados y descompensados, respectivamente, dando lugar a marcados incrementos en la media de Cmax y área bajo la curva (AUC) (hasta de 4 y 7 veces en los pacientes compensados y descompensados, respectivamente) en relación con los sujetos sanos. La dosis de zaleplon debe ser reducida en pacientes con deterioro hepático de leve a moderado y no se recomienda el uso de zaleplon en pacientes con deterioro hepático grave.
– Insuficiencia renal: En pacientes con deterioro moderado y aquellos sometidos a diálisis, hubo una reducción de
aproximadamente un 23% en la Cmáx. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal leve a moderado. Zaleplon no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con deterioro renal grave.
Indicaciones
– [INSOMNIO]: Tratamiento a corto plazo, en pacientes que tienen dificultades para quedarse dormidos. Está indicado solamente cuando el trastorno es severo, incapacitando o causando una angustia extrema al individuo.
Posología
Adultos, oral: 10 mg/24 h, inmediatamente antes de acostarse. Dosis máxima: 10 mg/24 h.
– Duración del tratamiento: El tratamiento debe ser tan corto como sea posible con una duración máxima de 2 semanas.
– Ancianos: Inicialmente, 5 mg/24 h.
– Insuficiencia hepática leve o moderada: Inicialmente, 5 mg/24 h.
– Insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis.
– Normas para la correcta administración: Puede tomarse inmediatamente antes de acostarse o después de que el paciente se haya acostado y experimente dificultades para quedarse dormido. Debe advertirse a los pacientes que no tomen una segunda dosis en una misma noche.
Contraindicaciones
– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, incluyendo indigotina (E132).
– [MIASTENIA GRAVE]: La actividad relajante muscular (aunque pequeña a las dosis habituales) puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular.
– Insuficiencia respiratoria aguda y grave.
– [APNEA DEL SUEÑO]: Puede excacerbarse.
– Insuficiencia hepática grave, debido al riesgo riesgo asociado de encefalopatía.
– [INTOXICACION ETILICA AGUDA] , [COMA] o [SINCOPE].
Precauciones
– [INSUFICIENCIA RESPIRATORIA]: Las benzodiazepinas y análogos tienen la capacidad de deprimir la respiración, se debe tener precaución cuando se prescribe zaleplon a pacientes con la función respiratoria comprometida.
– [INSUFICIENCIA HEPATICA]: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada la biodisponibilidad de zaleplon está aumentada por la reducción del aclaramiento y, por ello, la dosis en estos pacientes debe ser modificada. No usar en insuficiencia hepática grave.
– [TOLERANCIA]: Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnóticos.
– [DEPENDENCIA], [DROGODEPENDENCIA], [ALCOHOLISMO CRONICO]: El tratamiento con benzodiazepinas u análogos puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.
– Insomnio de rebote y ansiedad: Dado que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresión definitiva. En el caso de fármacos con muy acción corta (como zaleplón) el fenómeno de rebote puede manifestarse entre dosis.
– [AMNESIA]: Las benzodiazepinas y análogos pueden inducir amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.
– Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiazepinas y análogos pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.
– [PSICOSIS]: Las benzodiazepinas y análogos no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.
– Ansiedad asociada a [DEPRESION]: Las benzodiazepinas y análogos no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión, se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio. Zaleplon puede desenmascarar una depresión pre-existente. Ya que el insomnio puede ser un síntoma de la depresión, el paciente debe ser reevaluado si el insomnio persiste.
– [SONAMBULISMO]: Se han notificado casos de somnambulismo y otros comportamientos asociados tales como conducir, cocinar, comer, llamar por teléfono o tener relaciones sexuales con amnesia para estos hechos en personas que habían tomado zaleplón que no estaban totalmente despiertas.
La asociación de alcohol y otros depresores del SNC con zaleplón, así como el uso de zaleplón solo a dosis que exceden la dosis máxima recomendada parece aumentar el riesgo de estos comportamientos. Se aconseja interrumpir el tratamiento.
Advertencias/consejos
CONSEJOS AL PACIENTE:
– Este medicamento es para el tratamiento a corto plazo del insomnio, generalmente no más de 2 semanas.
– Tome el medicamento justo antes de acostarse. Si se despierta, no tome una segunda dosis en una misma noche.
– Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas.
– La capacidad para conducir o utilizar maquinaria puede verse alterada debido a sedación, amnesia, alteración de la concentración y de la función muscular.
– El uso prolongado puede puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.
– Se ha observado tolerancia a la acción hipnótica despues de varias semanas de tratamiento.
CONSIDERACIONES ESPECIALES:
– Al iniciar la terapia se debe prever su duración y valorar los estados asociados al insomnio.
– La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible, sin exceder 4 semanas, incluyendo el período de disminución de dosis.
– El médico deberá reevaluar el estado clínico del paciente de forma periódica si el tratamiento dura más de 2 semanas.
– Se debe vigilar la posible la sedación excesiva, la sedación al día siguiente, la amnesia anterógrada y los síntomas de tolerancia.
– Observar especialmente a los pacientes con historial de drogadicción o alcoholismo, debido a que tienen mayor riesgo de habituación y dependencia.
– Considerar posibles efectos aditivos con otros depresores del SNC.
– El riesgo de insomnio por rebote y la tolerancia se reducen si el tratamiento dura poco tiempo y se disminuye progresivamente la dosis.
– El tratamiento se debe suspender de forma gradual Ej: un 25% cada semana a lo largo de cuatro, aunque algunos pacientes pueden precisar periodos de hasta 8 semanas.
– La dosis a utilizar al inicio será la más baja recomendada, no superándose nunca la dosis máxima establecida.
– Con los hipnóticos y sedantes se han notificado casos de comportamientos complejos y sonambulismo, tales como conducir dormido, llamar por teléfono, tener relaciones sexuales, etc), generalmente sin conciencia de ello. En estos pacientes se suspenderá el tratamiento.
Interacciones
– Alcohol: No se recomienda la ingesta conjunta con alcohol. El efecto sedante puede potenciarse cuando el producto se usa en combinación con alcohol. Esto afecta a la capacidad de conducir o usar máquinas.
– Debe tenerse en cuenta la combinación con otros compuestos que actúan sobre el SNC. En casos de utilización concomitante con antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, medicamentos antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes, puede producirse un aumento de la sedación central.
En el caso de los analgésicos narcóticos, puede producirse un aumento de la euforia unido a un aumento de la dependencia fisiológica.
– Cimetidina: un inhibidor moderado no específico de varios enzimas hepáticos, incluyendo la aldehido oxidasa y la CYP3A4, produjo un 85% de incremento en las concentraciones plasm ticas de zaleplon debido a la inhibición de ambos enzimas, el primario (aldehido oxidasa) y el secundario (CYP3A4), responsables del metabolismo de zaleplon. Por tanto, se aconseja precaución en la administración conjunta de ambos fárrmacos.
– Inhibidores del CYP3A4 (eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol y ritonavir): Posible inhibición del metabolismo de zopiclona con elevación de sus concentraciones plasmáticas. Puede requerirse una reducción de la dosis de zopiclona. Con eritromicina se ha observado un aumento del 80% de la AUC de zopliclona.
– Inductores del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan): Posible reducción de los niveles plasmáticos de zopiclona. Puede requerirse un incremento de la dosis de zopiclona cuando se administra conjuntamente con inductores del CYP3A4. Con rifampicina se han observado reducciones importantes de las concentraciones plasmáticas de zopiclona.
– No afecta los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de la digoxina ni de la warfarina, dos compuestos con un índice terapéutico estrecho. Además, el ibuprofeno, como ejemplo de compuestos que alteran la excreción renal, no mostró ninguna interacción con Zaleplon.
Embarazo
Categoría C. Los estudios realizados en ratas y conejos a los que se les administró hasta 100 y 50 mg/kg/día (oral) respectivamente (equivalentes a 49 y 48 veces las dosis terapéuticas máximas humanas) durante la organogénesis, no evidenciaron efectos teratogénicos. En ratas 100 mg/kg/día produjo una reducción del crecimiento pre y postnatal y toxicidad materna. Estos mismos efectos no se observaron con dosis de 10 mg/kg (5 veces las dosis terapéuticas máximas recomendadas en humanos). En ninguno de los casos se observó embriotoxicidad. 7 mg/kg/día administrados a ratas durante la última fase de la gestación y la lactancia incrementaron el número de prematuros y la mortalidad postnatal. No se dispone de suficientes datos en embarazos humanos. Si el medicamento se prescribe a una mujer en edad fértil, se le debe advertir que debe consultar a su médico para interrumpir del tratamiento con el medicamento si pretende quedarse embarazada o si sospecha que pudiera estarlo. Si por razones médicas convincentes, el medicamento se administra a dosis elevadas durante la última fase del embarazo o durante el parto, debido a la acción farmacológica del compuesto, pueden esperarse efectos sobre el neonato tales como hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria moderada.
Los niños nacidos de madres que tomaban benzodiacepinas y fármacos tipo benzodiacepinas de forma crónica durante las últimas fases del embarazo pueden tener dependencia fisica y pueden tener algún riesgo de desarrollar síndrome de abstinencia en el periodo postnatal.
Lactancia
Zaleplon se excreta en pequeñas cantidades con la leche materna, alcanzando concentraciones en leche un 50% menores que en el plasma. La ficha técnica aconseja no administrar Zaleplon a madres en periodo de lactancia.
Niños
No se dispone de datos en niños (menores de 18 años) y, por tanto, no se recomienda la prescripción de Zaleplon a niños.
Ancianos
Zaleplon puede administrarse a ancianos, incluyendo mayores de 75 años. El perfil farmacocinético de zaleplon no difiere significativamente en hombres y mujeres ancianos, incluidos los mayores 75 años, del perfil en sujetos jóvenes sanos. Los ancianos y/o pacientes debilitados muestran una mayor sensibilidad a sufrir deterioro de la función motora y/o cognitiva después de la exposición repetida al fármaco.
Efectos sobre la conducción
Las benzodiazepinas y análogos tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual).
Reacciones adversas
– Sistema nervioso: (1-10%): [AMNESIA] anterógrada (el riesgo aumenta con dosis altas), [PARESTESIA] , [SOMNOLENCIA]. (0.1-1%): [ATAXIA], [DESCOORDINACION PSICOMOTRIZ], [CONFUSION], [REDUCCION DE LA CONCENTRACION], [APATIA], [DESPERSONALIZACION], [DEPRESION], [MAREO], [ALUCINACIONES], hiperacusia, [TRASTORNOS DEL OLFATO], [ALTERACIONES DEL LENGUAJE] (disartria, dificultad para hablar), visión anormal, [DIPLOPIA], [HIPOESTESIA]. Se ha comunicado [SONAMBULISMO], en cuyo caso se aconseja suspender el tartamiento.
Hay riesgo de reacciones paradójicas/psiquiátricas tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, disminución de la inhibición, agresividad, pensamientos inusuales, delirios, furor, pesadillas, despersonalización, alucinaciones, psicosis, conducta inapropiada, extroversión fuera de lo normal y otros efectos adversos sobre el comportamiento. La aparición de estas reacciones es más probable en ancianos.
– [DEPENDENCIA]: El uso (incluso a dosis terapéuticas) puede producir la aparición de una dependencia física y psíquica: la interrupción de la terapia puede producir síndrome de abstinencia o fenómeno de rebote.
– Gastrointestinales: (0.1-1%): [NAUSEAS].
– Hepatobiliares: [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS].
– Hipersensibilidad: (<0.01%): [ANAFILAXIA], especialmente [ANGIOEDEMA].
– Aparato reproductor: (1-10%): [DISMENORREA].
– Generales: (0.1-1%): [ANOREXIA], [ASTENIA].
– Piel: Rara vez, [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD].
Sobredosis
– Síntomas: Como ocurre con otras benzodiacepinas o análogos la sobredosis no debe presentar una amenaza para la vida a menos que se combine con otros depresivos del SNC (incluyendo alcohol). La sobredosis con benzodiacepinas o con fármacos tipo benzodiacepinas normalmente se manifiesta por diferentes grados de depresión del Sistema Nervioso Central que van de la somnolencia al coma. En los casos leves, los síntomas incluyen somnolencia, confusión mental y letargia, en casos más graves, los síntomas pueden incluir ataxia, hipotonia, hipotensión, alucionaciones cisuales, depresión respiratoria. La discoloración del aspirado gástrico y orina ha sido documentado (debido a un excipiente de Sonata).
– Tratamiento: Síntomático y de soporte. Se debe inducir el vómito si el paciente está consciente (antes de una hora) o realizarse un lavado gástrico protegiendo las vías respiratorias si el paciente está inconsciente. Si no se observa mejoría tras el vaciado de estómago, debe administrarse carbón activado para reducir la absorción. Debe prestarse una atención especial a las funciones respiratorias o cardiovasculares en una unidad de cuidados intensivos.
* Antídoto: El flumazenil puede ser útil como antídoto, aunque la experiencia es limitada.
Fecha de aprobación/revisión de la ficha
Mayo de 2008.