Acción y mecanismo

El síndrome de Fabry se caracteriza por la deficiencia de alfa-galactosidasa, una hidrolasa lisosómica que cataliza la hidrólisis de los glucoesfingolípidos, especialmente de la globotriaosilceramida (GL-3), a ceramida dihexosa y galactosa terminal. La actividad reducida o inexistente de la alfa-galactosidasa provoca la acumulación de GL-3 en muchos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas.
El tratamiento sustitutivo restaura la actividad enzimática hasta un nivel suficiente para hidrolizar el sustrato acumulado. Después de la perfusión intravenosa, la agalsidasa beta se elimina rápidamente de la circulación y es captada por los lisosomas de las células endoteliales y parenquimatosas, probablemente a través de receptores de manosa-6 fosfato, manosa y asialoglicoproteínas.

Farmacocinética

– Intravenosa: Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta en dosis de 0,3 mg, 1 mg y 3 mg/kg de peso corporal, los valores de ABC aumentaron más del valor proporcional a la dosis, debido a una disminución en el aclaramiento, lo que indicó un aclaramiento saturado. La vida media de eliminación dependió de la dosis y osciló entre 45 y 100 minutos.
Tras la administración intravenosa de agalsidasa beta con un tiempo de infusión de aproximadamente 300 minutos y en una dosis de 1 mg/kg de peso corporal, quincenalmente, la media de las Cm. plasmáticas osciló entre 2.000 y 3.500 ng/ml, mientras que el ABC fue de entre 370 y 780 mcg.min/ml. El volumen medio de distribución en estado estacionario fue de entre 0,12 y 0,57 l/kg, el aclaramiento plasmático fue de entre 1,7 y 4,9 ml/min/kg y el promedio de vida media de eliminación fue de entre 80 y 120 minutos
La agalsidasa beta es una proteína y se prevé que se degrade metabólicamente mediante hidrólisis péptida. Por consiguiente, no se espera que la insuficiencia hepática afecte la farmacocinética de la agalsidasa beta de un modo clínicamente significativo. La eliminación renal de la agalsidasa beta se considera una vía secundaria de aclaramiento.

Indicaciones

– [ENFERMEDAD DE FABRY]: Terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de síndrome de Fabry (déficit de alfa-galactosidasa A).

Posología

– Adulto, iv: 1 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada 2 semanas por perfusión intravenosa.
– Insuficiencia renal: No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
– Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.
– Niños: No se ha determinado la seguridad y la eficacia en niños menores de 16 años. Ancianos: No se ha determinado la seguridad y la eficacia en pacientes mayores de 65 años, por lo que no se puede recomendar una pauta posológica en estos grupos de pacientes.
– Normas para la correcta administración: La velocidad inicial de perfusión no debe exceder los 0,25 mg/min (15 mg/hora). Una vez se haya determinado claramente la tolerancia del paciente, la velocidad de perfusión puede aumentarse gradualmente en las prefusiones posteriores, aunque la duración total no debe ser inferior a 2 horas para reducir al mínimo la posible incidencia de reacciones de hipersensibilidad.
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación: Debe diluirse en solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% y administrarse mediante infusión intravenosa.
– Reconstitución: Reconstituya cada vial con 7,2 ml o 1,1 ml (según la presentación de 35 mg o 5 mg, respectivamente) de agua para inyección, procurando que el agua para inyección no caiga con fuerza sobre el polvo y mezclándolo despacio para evitar que la solución espumee. El volumen, una vez reconstituido contiene 5 mg de enzima/ml, y la solución tiene una apariencia transparente e incolora. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de 7,0.
Antes de volver a diluirla, compruebe visualmente que la solución reconstituida de cada vial no contenga partículas ni haya cambiado de color. No utilice viales en los que se aprecien partículas o decoloración. Después de la reconstitución, se recomienda diluir pronto los viales.
Cualquier producto que no se haya utilizado y el material residual deben desecharse de conformidad con las normativas locales.
– Dilución: La solución reconstituida contiene 5 mg de agalsidasa beta por ml. Extraiga de cada vial, según la presentación, 7,0 ml (equivalentes a 35 mg) o 1,0 ml (equivalentes a 5 mg) de solución reconstituida y combine las cantidades extraídas. A continuación diluya los volúmenes combinados con solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% hasta un volumen final recomendado de 500 ml. Mezcle despacio la solución para perfusión.
– Precauciones especiales de conservación: Conservar entre 2 C – 8°C (en nevera).
Soluciones reconstituidas y diluidas: Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, se permite un máximo de 24 horas a una temperatura de entre 2 °C – 8 °C.

Contraindicaciones

– Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) frente al principio activo o alguno de los excipientes.

Precauciones

– Formación de anticuerpos: En el ensayo clínico de fase 3, el 83% de los pacientes desarrolló anticuerpos de IgG a la agalsidasa beta, por lo que se prevé que, con el tratamiento, la mayoría de los pacientes pasen a dar positivo en una prueba serológicao
Los pacientes con anticuerpos a la agalsidasa beta presentan mayor riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad.
Los pacientes que desarrollen anticuerpos o síntomas de hipersensibilidad a la agalsidasa beta deben tratarse con precaución al readministrarse agalsidasa beta.
– Reacciones de hipersensibilidad: Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico, como con cualquier otro producto proteico para administración intravenosa. Los pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad al ser tratados con agalsidasa beta durante los ensayos clínicos continuaron la terapia tras reducir la velocidad de perfusión y someterse a un tratamiento previo con antihistamínicos, paracetamol, ibuprofeno y/o corticosteroides.
Aproximadamente la mitad de los pacientes presentará efectos adversos en el día de la perfusión. En presencia de reacciones de hipersenbilidad adoptar las medidas habituales en estos casos.
Si la perfusión continúa sin incidentes, se valorará el aumento escalonado de la velocidad de perfusión y la reducción de la premedicación.
Si se presentan reacciones de tipo alérgico o anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la administración y se iniciará el tratamiento adecuado. Se observarán los estándares médicos actuales para el tratamiento de urgencia de esta situación.

Interacciones

– No se han llevado a cabo estudios de metabolismo in vitro. Dado su metabolismo, es improbable que con la agalsidasa beta se den interacciones con medicamentos mediados por el citocromo P450.
– No se administrará con cloroquina, amiodarona, o gentamicina, debido al riesgo teórico de inhibición de la actividad intracelular de a-galactosidasa.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de agalsidasa beta en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes para determinar las reacciones en el embarazo, desarrollo embrional-fetal, parto y desarrollo posnatal. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

La agalsidasa beta puede excretarse en la leche materna. Como no se dispone de datos sobre los efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna, se recomienda interrumpir la lactancia natural cuando se utilice este medicamento.

Niños

No se ha determinado la seguridad y la eficacia en niños menores de 16 años.

Ancianos

No se ha determinado la seguridad y la eficacia en pacientes mayores de 65 años, por lo que no se puede recomendar una pauta posológica en estos grupos de pacientes.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas

Las RA fueron principalmente leves o moderadas:
– Trastornos generales: Muy frecuentes: [ESCALOFRIOS], sensación de cambio de temperatura, [FIEBRE], [DOLOR DE LAS EXTREMIDADES].
Frecuentes: [DOLOR PRECORDIAL], [ASTENIA], dolor de espalda, [PALIDEZ], dolor.
– Respiratorio: Muy frecuentes: [RINITIS], dificultad respiratoria. Frecuentes: [ESPASMO BRONQUIAL], estrechez en la garganta
– Gastrointestinal: Muy frecuentes: [NAUSEAS], [VOMITOS]. Frecuentes: [DOLOR ABDOMINAL].
– Sistema nervioso central y periférico: Muy frecuentes: [CEFALEA], [TEMBLOR]. Frecuentes: [PARESTESIA].
– Cardiovasculares, generales: Muy frecuentes: [EDEMA MALEOLAR], [HIPERTENSION ARTERIAL]. Frecuentes: [TAQUICARDIA], [RUBORIZACION] facial.
– Musculoesquelético: Muy frecuentes:[MIALGIA].
– Psiquiátricos: Frecuentes: [SOMNOLENCIA].
– Sanguíneos: Frecuentes: [ANEMIA].
– Piel y anejos: Frecuentes: [PRURITO].
– Genitourinario: [ALBUMINURIA].
– [TRASTORNOS DE LA VISION]: Frecuentes: Visión anormal.
– Reacciones durante la perfusión: Aproximadamente la mitad de los pacientes experimentó reacciones adversas relacionadas con el medicamento en el día de la perfusión. Estas reacciones fueron principalmente fiebre/escalofríos. Otros síntomas observados fueron, entre otros, reacciones de tipo hipersensible con [DISNEA] leve o moderada, estrechez en la garganta, [OPRESION TORACICA], enrojecimiento, prurito, [URTICARIA], [RINITIS], constricción bronquial, [TAQUIPNEA] y/o respiración con [SIBILANCIAS]; síntomas cardiovasculares como hipertensión moderada, taquicardia y [PALPITACIONES]; síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas y vómitos; dolor debido a la infusión como dolor en las extremidades y mialgia; y cefalea.
Se logró controlar las reacciones de hipersensibilidad mediante la reducción de la velocidad de infusión y la administración de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos y/o corticosteroides.
La mayoría de estas reacciones adversas pueden atribuirse a la formación de anticuerpos IgG y/o activación del complemento; no se detectaron anticuerpos IgE.

Sobredosis

No se ha descrito ningún caso de sobredosis. En los ensayos clínicos se utilizaron dosis de hasta 3 mg/kg de peso corporal.