Composición

Por vial (5 ml):.
– Inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos 25 mg Otros ingredientes:
– Glicina, 50 mg; Cloruro sódico, 10 mg; Manitol, 50 mg.

Acción y mecanismo

La inmunoglobulina anti timocítica de conejo origina inmunosupresión por medio de una deplección linfocitaria (mediante lisis/opsonización). Tras la primera administración, los linfocitos T se eliminan de la circulación periférica mediante lisis dependiente del complemento. La administración de dosis posteriores produce una deplección continuada de células T debido a una opsonización, a través del sistema retículo endotelial. Esta inmunoglobulina reconoce la mayoría de moléculas implicadas en la cascada de activación de la célula T durante el rechazo del injerto, como CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR y HLA clase I.
Además de su efecto reductor de las células T, puede estimular otras respuestas de la función linfocitaria relacionadas con su actividad inmunosupresora.
In vitro, a una concentración de 0,1 mg/ml, activa los linfocitos T y estimula su proliferación (ambos subgrupos CD4+ y CD8+) con síntesis de IL-2 y IFN–, así como la expresión de CD25. Esta actividad mitogénica incluye principalmente la vía CD2. A concentraciones mayores, inhibe las respuestas proliferativas celulares a otros mitógenos, con bloqueo post-transcripcional de IFN– y síntesis de CD25, pero sin disminución de la secreción de IL-2.
Acción sobre células B: In vitro, no activa las células B. El bajo riesgo de linfomas de células B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes: 1) ausencia de activación de células B, por la cual no se diferencian en células secretoras de anticuerpos; 2) actividad antiproliferativa hacia líneas linfoblastoides y algunas células B linfomatosas.
Después de un trasplante de órgano, los pacientes tratados con presentan enseguida una linfopenia severa (definida como deplección de más del 50% respecto al valor basal), tan pronto como 1 día después del comienzo del tratamiento. Esta linfopenia se mantiene a lo largo del tratamiento y persiste aún después del mismo. Aproximadamente el 40% de los pacientes recuperaron más del 50% del recuento linfocitario inicial a los 3 meses de finalizar el tratamiento. Además de la reducción de los linfocitos B y los monocitos, durante las 2 primeras semanas el valor absoluto de los demás subgrupos también muestra una gran disminución (más del 85% para CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 y CD57). Inicialmente los monocitos disminuyen en menor medida, no afectándose prácticamente los linfocitos B.
La mayoría de subgrupos linfocitarios recuperaron más del 50% de su valor inicial antes de finalizar el 2º mes. La deplección de células CD4 tiene una larga duración y se observa todavía a los 6 meses, lo que invierte el índice CD4/CD8.

Farmacocinética

Vía iv: A pacientes sometidos a trasplante renal, se les administró en dosis diarias de 1,25 mg/kg durante 11 días. Después de la primera infusión, los niveles séricos de IgG de conejo oscilaron entre 10 y 40 µg/ml. Seguidamente esta IgG sérica se metaboliza, por lo cual los niveles séricos disminuyeron hasta la siguiente infusión, con una vida media de eliminación estimada de 2-3 días. Tras las administraciones diarias sucesivas, los niveles de IgG de conejo en plasma se acumularon progresivamente, alcanzando valores de 20 a 170 µg/ml al final del tratamiento de 11 días. Al interrumpir la administración, se observó un descenso progresivo en los niveles séricos de IgG. No obstante, esta IgG de conejo aún es detectable en el 80% de los pacientes a los 2 meses. El tratamiento originó una inmunización significativa frente a IgG de conejo (aparición de anticuerpos anti-IgG) en alrededor del 40% de los pacientes. En la mayoría de los casos esta inmunización tiene lugar en 15 días. Los pacientes que presentan anticuerpos anti-IgG muestran un descenso más rápido de los niveles de IgG de conejo.
Sin embargo, esta inmunización no excluye sistemáticamente un segundo periodo de tratamiento, demostrado por el hecho que cuando se utiliza en el tratamiento del rechazo del injerto renal agudo en pacientes que anteriormente habían recibido globulinas antitimocíticas de conejo como profilaxis, se observa una inversión completa (total desaparición de IgG) en aproximadamente el 70% de los pacientes, comparado con el 80% de los pacientes que muestran inversión completa tras recibirla por primera vez.

Indicaciones

– Trasplante renal: Prevención y tratamiento de episodios de [RECHAZO DE ORGANOS TRANSPLANTADOS] en trasplante renal.

Posología

Como referencia se propone la siguiente dosificación:
– Profilaxis del rechazo: 1,25 a 2,5 mg/kg/día durante 1 a 3 semanas después de trasplante renal.
– Tratamiento de los episodios de rechazo: 2,5 a 5 mg/kg/día hasta la mejora de los signos y síntomas clínicos y biológicos. El tratamiento puede interrumpirse sin una reducción progresiva de la dosis.
– Normas para la correcta administración: Vía intravenosa, mediante infusión lenta en una vena grande con un flujo de volumen elevado. Adaptar la velocidad de modo que la duración de la infusión no sea inferior a 4 horas.
Generalmente se administra en pauta terapéutica en combinación con varios agentes inmunosupresores. Antes de la infusión administrar la dosis diaria de esteroide y un antihistamínico intravenoso.

Contraindicaciones

– Alergia conocida a las proteínas de conejo.
– [INFECCION] aguda que contraindiquen una mayor inmunosupresión según criterio médico.
– Administración de vacunas vivas atenuadas en las semanas previas o posteriores al tratamiento con Timoglobulina, debido a riesgo de infección generalizada (posiblemente letal).

Precauciones

– Sensibilidad a proteínas de conejo: Antes de comenzar el tratamiento deberá determinarse si el paciente está sensibilizado a las proteínas de conejo, por medio de un cuestionario y/o realizando pruebas de alergia. Los pacientes que respondan positivamente a las proteínas de conejo en dichas pruebas no deben ser tratados con. Deberá prestarse una especial atención a aquellos pacientes que hayan recibido anteriormente inmunoglobulinas de conejo.
– Pruebas dermatológicas: Durante o tras un breve periodo después de la finalización del tratamiento inmunosupresor las pruebas dermatológicas pueden dar resultados negativos aunque haya hipersensibilidad a las proteínas de conejo.
– Velocidad de infusión: Diversas reacciones adversas graves pueden estar relacionadas con la velocidad de infusión. Debe respetarse estrictamente la velocidad de infusión recomendada.
Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados y observados para detectar cualquier síntoma que se presente durante el período de infusión o en las horas siguientes al mismo. En caso de reacciones adversas, debe reducirse la velocidad de administración o bien se detendrá la infusión hasta la desaparición de los síntomas.
Si apareciera una [ANAFILAXIA] o un [SINCOPE], la administración deberá ser interrumpida permanentemente y se instaurará un tratamiento adecuado según el protocolo terapéutico para shock.

Advertencias/consejos

– Monitorización: Deberán monitorizarse diariamente las plaquetas y los leucocitos. Deberá considerarse la reducción de la dosificación cuando el recuento de plaquetas sea <80.000/mm3 o el recuento leucocitario sea <2.500/mm3. Discontinuar el tratamiento si aparece trombocitopenia <50.000/mm3 o leucopenia <1.500/mm3 que no remiten. El recuento de células sanguíneas se efectuará hasta dos semanas después de terminar el tratamiento.
– Pruebas de alergia: Prueba intracutánea: Administrar 0,1 ml de Timoglobulina diluida en 0,9 ml de solución salina (en jeringa de insulina) en la parte inferior interna del brazo, raspando la piel. Si se observa urticaria o enrojecimiento de la piel (>1 cm) en los siguientes 10-15 minutos, puede diagnosticarse hipersensibilidad a la proteína administrada.
En caso de que se sospeche sensibilidad a partir del cuestionario realizado al paciente, debe llevarse a cabo un ensayo con la solución de Timoglobulina diluida 1:1000, como medida preventiva.
Prueba sobre la conjuntiva: Administrar una gota de la solución de Timoglobulina anteriormente descrita en el saco conjuntival.
El resultado se considera positivo si aparecen síntomas tales como prurito, lagrimeo, edema palpebral y/o enrojecimiento de la conjuntiva.

Interacciones

– Inmunosupresores: La administración combinada con otras sustancias inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor, lo que puede ser deseable. No obstante, puede aumentar el riesgo de desarrollar una infección. La combinación con ciclosporina A podría originar un efecto inmunosupresor demasiado potente.
– Vacunas víricas vivas (por ejemplo, frente a rubeola, sarampión, paperas, fiebre amarilla, BCG o poliomelitis): hay un riesgo de infección.
– Vacunas inactivadas (por ejemplo, frente a rabia o peste) es posible que debido a la inmunosupresión no se observe una respuesta inmunológica. Por lo tanto, deberá determinarse la titulación de anticuerpos 4-5 semanas después de la vacunación.
– Este medicamento puede interferir con los ensayos ELISA basados en anticuerpos de conejo durante un período de aproximadamente 2 meses, así como inducir anticuerpos que reaccionan con otras inmunoglobulinas de conejo.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad de utilización durante el embarazo.

Lactancia

No se ha establecido la seguridad de utilización durante la lactancia.

Reacciones adversas

La reacción adversa más frecuente es fiebre (47%). Otras reacciones adversas incluyen problemas gastrointestinales (11,8%), alteraciones cardiovasculares (8,3%), escalofríos (5,4%) y efectos secundarios hematológicos como neutropenia (24,5%) y trombocitopenia (15,7%).
Reacciones adversas locales: reacciones cutáneas (6,4%), dolor en el lugar de la infusión y tromboflebitis periférica (2,5%), enfermedad del suero(3.4%): fiebre, prurito, rash asociado a artralgia, mialgia, de 7 a 15 días después del inicio del tratamiento, como reacción alérgica retardada. Las reacciones alérgicas graves inmediatas son excepcionales.
Las reacciones adversas más frecuentes y las más graves tienen lugar después de la primera infusión. El mecanismo de algunas de estas reacciones adversas parece estar más relacionado con una liberación de citoquinas. La medicación previa con corticosteroides y antihistamínicos reduce tanto la incidencia como la gravedad de estas reacciones adversas. Disminuyendo la velocidad de infusión o bien utilizando un volumen mayor de disolvente (suero salino isotónico o solución de dextrosa) puede disminuir también la aparición de algunas de estas reacciones adversas.
Las reacciones adversas leucopenia y trombocitopenia pueden aparecer durante los dos primeros días de tratamiento o al finalizar la terapia. El mecanismo de estos efectos incluye la presencia de reacciones cruzadas de los anticuerpos con neutrófilos o con plaquetas. La monitorización de la serie blanca y los recuentos de plaquetas minimizan la gravedad y la frecuencia de este problema.
– Reacciones adversas asociadas con sobre-inmunosupresión: Se han notificado reacciones adversas que incluyen complicaciones infecciosas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias) y neoplasias poco frecuentes (particularmente síndromes linfoproliferativos) durante y después de la administración. Estas reacciones adversas se asocian más frecuentemente con un estado general de sobre-inmunosupresión. Debe tenerse en cuenta que tanto un estado de inmunosupresión actual como pasado influyen en la situación presente de sobre-inmunosupresión.
Las mejoras en la cobertura con fármacos antiinfecciosos (especialmente terapia antiviral, antifúngica y antiprotozoaria) así como la reducción de la duración del tratamiento con inmunoglobulinas anti-timocíticas, contribuyen a una disminución de la incidencia de estas reacciones adversas asociadas con la sobre-inmunosupresión.
– Reacciones adversas debidas a las materias primas utilizadas en la fabricación: Cuando se administran medicamentos preparados a partir de células humanas, no puede excluirse completamente la transmisión de enfermedades infecciosas. Para reducir el riesgo de transmisión de agentes infecciosos, durante la fabricación se realizan ensayos para asegurar la ausencia de contaminantes virales específicos (VIH 1 + 2, VLTH I + II, VHB, VHC) y se incluye en el proceso de fabricación un paso de inactivación viral (tratamiento con calor del principio activo a 60°C durante 10 horas).

Sobredosis

– Síntomas: dosis superiores a 5 mg/kg/día pueden producir leucopenia y trombocitopenia. La utilización prolongada (> 3 semanas) puede producir infecciones graves y aumentar el riesgo de linfoma.